近年来，随着新型阿尔茨海默症药物的获批，一直存在一个悬而未决的问题：尽管数据显示这些药物能够适度减缓部分患者的认知能力下降，但这种效果是否具有实际意义，抑或过于微弱而无法产生实质影响？
周三发布的一项为期十年的研究综述得出结论，认为这些药物及类似药物的临床效益微乎其微。但该综述的开展方式引发了众多阿尔茨海默症专家的激烈批评，其中包括一些此前对部分药物持怀疑态度的专家。
该综述由国际健康研究组织Cochrane发布，评估了过去二十年开发的七种单克隆抗体药物的研究成果，这些药物旨在靶向阿尔茨海默症患者脑中形成斑块的淀粉样蛋白。
一些阿尔茨海默症专家表示，该结论毫无意义，因为该综述将效果大相径庭且作用机制不同的药物一概而论。专家们指出，对最近研究的两种药物——Leqembi和Kisunla的数据表明，它们能够减缓认知能力下降，这促使美国食品药品监督管理局（FDA）批准了这两种药物，使它们成为目前患者可获得的唯一抗淀粉样蛋白药物。
然而，该综述分析的绝大多数研究涉及四种临床试验失败或从未获批的早期药物，以及一种已退出市场的药物。
"该综述的问题在于混合了不同的成分，"宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚记忆中心的主任Jason Karlawish博士表示，多年来他对其中一些药物一直持怀疑或谨慎态度。"他们把一些腐烂的食材混入新鲜食物中，结果就是一锅臭气熏天的炖菜。"
该综述审视了2014年至2024年间由制药公司资助开展的17项研究。所有研究均为随机临床试验，将接受其中一种药物治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者进行比较。这些试验涉及多个国家，约2万名患者，平均年龄在70至74岁之间，均处于疾病早期阶段，表现为轻度痴呆或称为轻度认知障碍的前痴呆症状。
分析评估了18个月治疗期的结果，作者表示这一时间段太短，无法评估药物的长期影响。
研究人员写道，接受抗淀粉样蛋白药物治疗18个月"可能对人们痴呆症状的严重程度几乎没有影响"，"可能对记忆和思维能力的下降或管理日常活动的能力几乎没有影响"。但他们也发现，这种治疗"可能对更复杂的日常任务（如购物、理财、服药和使用交通工具）带来小幅改善"。
2021年获美国食品药品监督管理局有条件批准的药物之一Aducanumab，因其有效性证据薄弱、存在脑肿胀和出血风险以及审批过程存在争议，已被其制造商弃用。
综述还指出，这些药物可能会增加脑肿胀或出血的风险——这是人们广泛认知的治疗副作用。但同时补充说，这些脑部副作用对大多数患者似乎没有引起症状。综述结论称，这些药物"不会增加其他严重不良反应"且"不会增加死亡率"。
该综述的作者之一、意大利博洛尼亚神经科学IRCCS研究所的神经学家和流行病学家Francesco Nonino博士在新闻简报中表示，分析得出结论，抗淀粉样蛋白药物"对认知能力下降或痴呆严重程度没有临床意义上的效果"。
一些专家对这项综述表示赞赏。伦敦大学学院老年精神病学教授Robert Howard在一份声明中称其"实施良好"。他表示，关于最新抗淀粉样蛋白药物的数据显示出"治疗效益非常小"。
他说："尽管在参与者数量庞大的临床试验中，这些效益可能达到了统计学意义上的显著性，使研究人员能够检测到微小差异，但它们并未达到公认的临床疗效水平，或在单个患者身上可察觉的程度。"
但阿尔茨海默症研究英国非营利组织的研究执行董事Susan Kohlhaas在一份声明中指出，综述中的药物并非都靶向同类型的淀粉样蛋白，或对大脑产生相同的生物学影响。
她说："这项研究试图用同一把刷子描绘整个药物类别，尽管我们知道不同的抗淀粉样蛋白治疗方法可以以不同方式发挥作用。"
Karlawish博士表示，早期的抗淀粉样蛋白研究集中在发现"靶向淀粉样蛋白的哪种抗淀粉样蛋白分子、靶向淀粉样蛋白的哪个方面、以及什么剂量和频率"。他补充说，该综述包含了许多"刻意设计用来找出这些问题答案"的研究。
"一些同事想知道，如果我们回到这些早期药物，以我们现在所知，也许它们实际上可能有效，"他说。
所研究的四种药物——bapineuzumab、crenezumab、gantenerumab和solanezumab——从未被考虑FDA批准。第五种药物aducanumab于2021年获得有条件批准，并以Aduhelm的名称上市。但最终，其制造商Biogen因有效性证据薄弱、脑肿胀和出血风险以及审批过程存在争议而停止了该药物的生产，后者还引发了国会调查。
另外两种药物目前正被患者使用：2023年获批、由药物开发商Eisai和Biogen以Leqembi名称销售的lecanemab；以及2024年获批、由礼来公司（Eli Lilly）生产并以Kisunla名称销售的donanemab。该综述仅评估了每种药物的一项临床试验，即FDA批准它们时评估的相同临床试验。这些试验发现，这些药物可以在18个月期间将认知能力下降减缓数月，但尚不清楚患者是否能感知到这种益处。
许多专家表示，在阿尔茨海默症中确定什么是可察觉的效果可能很困难，因为症状组合和衰退速度因患者而异。如果轻度受损患者的疾病进展减缓了几个月，衰退仍在继续，尚不清楚患者或家庭成员是否能感知到该人的记忆比未经治疗时衰退得更缓慢。
该综述的另一位作者、荷兰拉德伯德大学神经病学教授Edo Richard表示，"效益"应该转化为患者或护理人员"能注意到"的东西。他说，根据其团队用于衡量有意义影响的指标，药物的效益"远低于患者和护理人员能够察觉的最低效果"。
但Kohlhaas博士表示，药物是否"具有临床意义"可能见仁见智，"而目前的试验测量并不总是反映痴呆患者最关心的问题。"
Richard博士为其决定将针对淀粉样蛋白采取不同方法的失败药物和获批药物纳入研究进行辩护，称"这些药物都靶向同一种蛋白质"。Nonino博士表示，该团队对lecanemab和donanemab的单独分析得出的结论"与所有药物的合并估计完全一致"。
Eisai公司在一份声明中称该综述"在科学上存在严重缺陷"，并表示"长达四年的广泛长期临床数据以及全球数万名患者的现实世界经验表明，接受lecanemab治疗的患者持续从治疗中获益。"
礼来公司（Eli Lilly）表示，"将不成功分子的数据与已获批药物合并，人为稀释了观察到的效益，产生了不能反映任何单个获批疗法证据的类别级结论。"
综述作者指出，未来将会有更多关于目前市场上两种药物的数据，以及在疾病更早期阶段测试的抗淀粉样蛋白药物的结果，以观察它们是否能预防人们出现症状。作者表示，他们不期望未来数据会改变他们的结论。
他们呼吁更多关注其他治疗靶点，这是许多研究人员已经在做的事情。这一建议得到了专家们更广泛的认同。
"抗淀粉样蛋白治疗不会是治愈阿尔茨海默症的全部答案，研究已经朝着更广泛的生物靶点方向发展，"Kohlhaas博士说。"但当分析存在明显限制、限制了它能告诉我们什么时，将它们的影响贬低为'微不足道'是不准确的。"
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