GLP-1司美格鲁肽在阿尔茨海默病III期EVOKE试验中未能优于安慰剂
EVOKE和EVOKE+ III期研究的初步结果显示，口服司美格鲁肽（诺和诺德）未能显著减缓早期症状性阿尔茨海默病患者的疾病进展，尽管观察到阿尔茨海默病相关生物标志物的改善。1,2
两项试验共随机分配3808名年龄55至85岁、因阿尔茨海默病导致轻度认知障碍或轻度痴呆的成人，以研究口服司美格鲁肽对比安慰剂加标准治疗的疗效和安全性。研究结果将在即将于2025年12月1日至4日在加利福尼亚州圣迭戈举行的2025年阿尔茨海默病临床试验（CTAD）大会上公布，显示司美格鲁肽耐受性良好，与既往安全性数据一致。基于总体研究人群中观察到的疗效结果，诺和诺德在公告中指出，试验中为期1年的扩展期将被终止。
“鉴于阿尔茨海默病的巨大未满足需求以及多项指示性数据点，我们认为有责任探索司美鲁肽的潜力，尽管成功可能性较低。我们自豪地进行了两项符合最高研究标准和严谨方法学的阿尔茨海默病III期试验。”诺和诺德首席科学官兼研发执行副总裁Martin Holst Lange医学博士、哲学博士在声明中表示。1“我们衷心感谢所有参与者及其护理人员的有意义贡献。虽然司美格鲁肽未能证明能减缓阿尔茨海默病的进展，但支持司美格鲁肽的大量证据继续为2型糖尿病、肥胖及相关合并症患者带来益处。”
EVOKE和EVOKE+的入组涵盖近40个国家，是GLP-1激动剂最大的阿尔茨海默病试验之一。研究还纳入了基于生物标志物的纳入标准并计划长期随访：104周主要治疗阶段加上52周扩展期以评估疾病修饰潜力。在研究之前，司美格鲁肽已获批用于治疗糖尿病/肥胖，并于今年早些时候在欧盟获批用于卒中预防。
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研究人员在今年早些时候于科罗拉多州丹佛举行的2024年美国神经病学学会（AAN）年会上公布了EVOKE和EVOKE+的初步基线特征。3当时，两项试验分别入组1855和1835名参与者；EVOKE+中118名患者的数据未纳入分析。EVOKE的平均年龄为71.8岁（标准差7.1），EVOKE+为72.6岁（标准差7.1），女性分别占53.0%和51.8%。大多数参与者为白人（76.6%），分别有59.7%和54.5%正在接受阿尔茨海默病特异性药物治疗。基线平均CDR-SB评分分别为3.7（标准差1.5）和3.7（标准差1.6），ADCS-ADL-MCI评分分别为39.4（标准差7.3）和38.9（标准差7.5）；72.5%和68.7%的患者CDR全球评分为0.5。
司美格鲁肽进入阿尔茨海默病III期开发的决策得到了临床前模型、真实世界证据研究以及大型心血管结局试验事后分析的数据支持。这些发现包括一项先前发表的靶向试验模拟，该模拟基于超过100万2型糖尿病患者的电子健康记录，显示与该患者人群中的其他抗糖尿病药物（包括其他GLP-1受体激动剂）相比，司美格鲁肽治疗与首次阿尔茨海默病诊断风险降低40%至70%相关。4
在先前研究的3年随访中，结果显示，与胰岛素相比，司美格鲁肽治疗患者首次阿尔茨海默病诊断风险显著降低（HR 0.33，95% CI 0.21-0.51），与其他GLP-1RA相比（HR 0.59，95% CI 0.37-0.95）。在指数事件发生时年龄至少60岁的老年人中（平均67.9±5.79），首次阿尔茨海默病诊断的总体3年风险是普通人群（平均58.1±12.1）的两倍：0.33% vs 0.16%。
近期发表在《JAMA Neurology》上的一项研究进一步支持了GLP-1受体激动剂在阿尔茨海默病中的研究。该研究表明，接受GLP-1受体激动剂或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗的2型糖尿病患者，与接受其他降糖治疗的患者相比，患阿尔茨海默病的风险显著降低。5总体而言，研究发现GLP-1RA和SGLT2i之间在阿尔茨海默病及其他相关痴呆风险方面无差异。
“尽管试验未能达到主要终点令人失望，但它们表明我们在开发新阿尔茨海默病治疗方法方面发生了根本性转变，即超越淀粉样蛋白，靶向疾病的完整病理生物学。”阿尔茨海默病药物发现基金会联合创始人兼首席科学官Howard Fillit医学博士在声明中表示。2“诺和诺德指出两项试验中阿尔茨海默病相关生物标志物有所改善。我们期待在CTAD上看到进一步结果，这可能表明司美格鲁肽作为联合疗法的一部分具有前进方向。”
他补充道：“现有抗淀粉样蛋白药物可将认知衰退减缓约30%，因此针对其他通路的疗法对于攻克剩余的70%至关重要。两项针对其中一条通路的III期试验的完成，代表着朝着已经改变癌症治疗的联合疗法方向迈出了真正的步伐。”
参考文献
- 诺和诺德A/S：Evoke III期试验未显示阿尔茨海默病进展具有统计学显著减少。新闻稿。诺和诺德。2025年11月24日。2025年11月24日访问。
- III期司美格鲁肽试验结果标志着阿尔茨海默病研究的关键时刻，并提示联合疗法的潜力。新闻稿。阿尔茨海默病药物发现基金会。2025年11月24日。2025年11月24日访问。
- Scheltens P, Atri A, Feldman H, 等。Evoke和Evoke+的基线特征：两项口服司美格鲁肽治疗早期阿尔茨海默病患者的III期随机安慰剂对照试验。在：2024年AAN年会上的报告；2024年4月13-18日，科罗拉多州丹佛。
- Wang W, Wang Q, Qi X, 等。司美格鲁肽与2型糖尿病患者首次阿尔茨海默病诊断的关联：基于美国全国真实世界数据的目标试验模拟。Alzheimers Dement. 2024;20(12):8661-8672. doi:10.1002/alz.14313
- Tang H, Donahoo WT, DeKosky ST, 等。GLP-1RA和SGLT2i药物用于2型糖尿病与阿尔茨海默病及相关痴呆：JAMA Neurol. 2025年4月7日在线发表。doi:10.1001/jamaneurol.2025.0353
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