AI如何解锁新的生物通路和疗法
AI帮助研究人员揭示人类疾病与生物通路之间未曾预料到的联系，带来了新的治疗见解。
成立于2020年的Empress Therapeutics由Flagship Pioneering创立，致力于通过从人体内部的化学开始，快速生成优质的药物。Empress Chemilogics™平台利用新颖的见解，将DNA中的代码与人体内制造的类药物化学物质连接起来，从而快速、可预测且经济高效地创建一流的口服药物，用于广泛的疾病治疗。
制药行业面临诸多挑战，从确定正确的生物靶点到设计安全有效的疗法。传统上，制药公司使用人工智能（AI）在现有治疗方法的基础上创建“me-too”药物。然而，下一个前沿是利用AI超越已知领域，识别以前未被探索的生物通路和治疗模式。通过分析遗传数据，研究人员现在利用AI发现具有潜力彻底改变疾病治疗方法的类药物分子。
Empress Therapeutics的高级副总裁Joe Kelleher在生物学和化学交叉领域拥有25年的领导经验，曾在生物医学研究机构和生物技术公司工作，帮助建立和发展专门的研究团队，并领导目标组合和治疗项目的开发。最近，Kelleher参与开发了Empress Therapeutics的Chemilogics™平台，该平台利用遗传数据、AI/机器学习（ML）和共同进化，可预测性地生成更好的药物起始点。
为什么理解生物通路和遗传数据对于开发有效药物至关重要？
药物发现是一项低成功率的练习，如果从错误的目标开始、候选药物的安全性不足或选择错误的临床适应症，则注定会失败。理解生物通路和遗传数据可以帮助解决所有这些问题。
在Empress，我们有一种专有的方法，利用AI和因果机器学习（ML）挖掘人类临床遗传数据，寻找安全有效的疾病相关人类通路的小分子调节剂，这些调节剂可以迅速优化为药物候选物。关键是包括与我们的身体共同进化的微生物基因（即我们的“另一组基因”）在分析中。这旨在寻找产生小分子的细菌基因簇，这些小分子以使我们健康的方式作用于人类目标。
然后我们使用合成生物学进行这些小分子的初步鉴定和表征，随后进行化学合成和优化，以获得药物候选物。我们的假设是，这些将成为安全有效的药物，必然作用于相关的靶点或通路，并针对最佳的临床适应症。
从人体内的微生物DNA中获取小分子药物有哪些优势？
我们看到了三个主要优势。
首先，基于已经存在于健康人体内的化合物的小分子药物，相比更常见的库筛选（包括虚拟）和优化方法，更可能被良好耐受和安全。
其次，由于我们的Chemilogics™发现引擎基于人类临床数据，只丰富那些可能驱动健康的分子，我们认为我们正在研究最相关和有效的药物靶点和通路。
最后，我们的引擎构建模型，比较健康个体和患有炎症性肠病、类风湿关节炎、癌症、代谢疾病和神经性疾病等疾病的个体的遗传和临床数据，确保药物候选物来源于并应用于相关的临床适应症。我们认为这是药物发现的三重奏——针对特定疾病的正确分子、正确靶点和正确适应症。
Empress团队如何利用AI从遗传数据中揭示先前未知的生物通路和治疗模式？
我们不一定是在人类生物学方面发现未知的通路，尽管许多微生物合成通路可能是新发现。更重要的是，我们的AI/ML模型引导我们找到人类靶点和通路，使我们能够发现之前未被重视的人类疾病和临床适应症之间的意外联系。这些“恍然大悟”的时刻，让我们发现了我们认为已知的靶点和通路，在特定疾病背景下以意想不到且重要的方式发挥作用，这在临床上令人兴奋。
一个很好的例子是我们发现了一种治疗机制，需要同时作用于两个具有重叠补偿效应的靶点。像许多疾病靶点一样，产业和学术努力之前已经揭示了每个靶点的重要作用，但尚未转化为有意义的临床成功。通过追踪微生物化学家和人类生物通路共同进化带来的最初遗传线索，我们揭示了一个独特的治疗假说。我认为我们不会通过其他方法发现这一点。我很期待看到这一发现如何造福患者，因为它可能是首个在疾病背景下来源的药物。
AI不断发展，既有优势也有挑战。您能否解释一下在应用AI揭示生物通路和治疗模式方面的优缺点？
当前的AI和ML方法可以在数据中找到模式，做出连接和预测，这些可能是其他方法无法找到或做出的。然而，这些方法受限于底层数据的质量和数量。对于药物发现而言，更多的高质量数据，特别是人类临床数据，可以有所帮助。
我们的AI/ML模型随着不同数据模态的纳入而不断改进。这包括来自人类宿主样本的多组学谱型，配对来自我们体内常驻微生物的样本，并叠加越来越多个体的临床特征，代表日益多样化的生物学。
使用AI揭示未知生物和治疗靶点是否存在任何潜在的伦理或监管考虑？
我们认真对待我们的伦理责任，寻找安全有效的新型药物，视AI为帮助实现这一目标的工具。
当涉及患者样本时，保护隐私至关重要。幸运的是，有许多机制可以匿名化数据，使公司能够将基因组和样本分析数据与临床测试和健康结果相关联。我们遵守《健康保险可携性和责任法案》和其他适用法规，保护用于AI/ML模型的人类临床数据。我们还严格遵守FDA和其他监管要求，评估药物候选物的安全性和有效性。
您希望未来AI在制药行业的应用是什么样的？
我希望AI和ML方法继续发展和完善，帮助发现安全有效的疗法。找到针对特定疾病的正确药物、靶点和通路仍然是最重要的。我有信心，补充的方法也会有效，特别是在人类常驻微生物影响不大的疾病中。
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