缺陷酶为何导致神经细胞死亡？神经细胞在痴呆症中死亡的机制是什么？能否延缓这一过程？慕尼黑工业大学（TUM）、慕尼黑大学诊所及亥姆霍兹慕尼黑中心的研究人员发现，细胞死亡程序"铁死亡"可触发人类大脑的神经退行性病变。同时，他们也揭示了神经细胞如何自我保护。该成果为未来疗法开辟了新途径，尤其针对严重的儿童早发性痴呆症。
这一防御机制的核心是含硒酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。编码GPX4的基因若发生单一突变，将破坏酶功能中一个关键且此前未知的组成部分。在患病儿童中，这会导致严重的早发性痴呆症。当GPX4完全正常时，它会向神经元细胞膜内侧插入一段短蛋白环——形似"鳍状结构"，使酶能够中和有害的脂质过氧化物。
沿细胞膜"冲浪"
"GPX4的作用机制如同冲浪板，"康拉德教授解释道，"其'鳍'嵌入细胞膜后，可沿内表面移动，快速清除脂质过氧化物。"在早发性痴呆症患儿中发现的单点突变改变了这种鳍状蛋白环：酶无法正确嵌入细胞膜执行保护功能。脂质过氧化物因此自由损伤细胞膜，触发铁死亡和细胞破裂，最终导致神经元死亡。
该研究始于美国三名罹患极罕见儿童早发性痴呆症的患儿。三人均携带相同的GPX4基因变异，即R152H突变。研究人员利用患病儿童的细胞样本深入研究突变效应，将细胞重编程为类干细胞状态，再由此生成皮层神经元及模拟早期脑组织的三维结构——即"脑类器官"。
实验证实：GPX4功能缺失引发痴呆
为理解整体生物体层面的影响，团队将R152H突变引入小鼠模型，特异性改变不同神经细胞中的GPX4酶。由于GPX4功能受损，动物逐渐出现严重运动障碍，大脑皮层和小脑出现神经元死亡，并伴随显著的神经炎症反应——该模式与患儿观察结果高度吻合，且与神经退行性疾病特征极为相似。
同时，研究人员分析了实验模型中蛋白质丰度变化，发现其模式与阿尔茨海默病患者惊人相似：阿尔茨海默病中增多或减少的多种蛋白质，在缺乏功能性GPX4的小鼠中同样失调。这表明铁死亡压力不仅可能影响此类罕见早发疾病，也可能在更常见的痴呆形式中发挥作用。
痴呆病因新认知
"数据显示，铁死亡是神经元死亡的驱动因素而非副作用，"该研究第一作者之一Svenja Lorenz博士表示，"以往痴呆研究常聚焦于脑内蛋白沉积物——即β淀粉样斑块。我们现在更强调细胞膜损伤才是启动退行过程的根源。"
初步实验还表明，使用特异性抑制铁死亡的化合物，可在细胞培养和小鼠模型中延缓GPX4缺失引发的细胞死亡。"这是重要原理验证，但尚未成为疗法，"慕尼黑大学医院肾病学家、共同第一作者Tobias Seibt博士强调。同为研究第一作者的Adam Wahida博士补充："长远看，我们设想通过基因或分子策略稳定该保护系统。但目前这项工作仍明确属于基础研究范畴。"
基础研究助力根源性认知
该研究是遗传学、结构生物学、干细胞研究与神经科学领域数十位全球科学家多年协作的成果。"我们耗时近14年，才将单个酶中未被认知的微小结构元素与严重人类疾病建立关联，"Marcus Conrad教授指出，"此类项目生动证明：若要真正理解痴呆等复杂神经退行性疾病，我们必须为长期基础研究和国际多学科团队提供持续支持。"
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