在病变细胞内部，基因一片混乱。有的基因接收到信号，过度生产某种蛋白质；有的则活性降低至异常水平。上调与下调完全颠倒。正确的分子或许能恢复秩序，逆转特定基因的失调。但要找到理想化合物，可能需要检查数百万种化学物质对成百上千个基因的影响。
由密歇根州立大学领导的一个研究团队展示了一种更好的方法。利用基于海量已发表数据训练的机器学习，他们仅根据化学结构就能预测化学物质将如何影响基因表达。
他们的研究最近发表在《细胞》期刊上，发现了对两种难治疾病有治疗前景的化合物:最具侵袭性的肝癌和一种尚无治愈方法的慢性肺病。
资深作者之一、密歇根州立大学人类医学院儿科与人类发展及药理学与毒理学系副教授Bin Chen表示，此项发现对加速药物发现意义重大，是跨学科多年工作的成果。
"很多人为此概念付出了努力。我们有20多名研究人员参与，这是一段漫长的旅程，"Chen博士说。他的研究重点是与计算机科学家、实验室科学家和临床医生合作，开发用于药物发现的计算方法和工具。
跨学科的方法是该项目成功的关键。它始于在数百万个实验测量数据上训练一个基于化学结构预测基因表达谱的模型(GPS)。Chen与另一位资深作者、曾任职于密歇根州立大学现就职于密歇根大学的Jiayu Zhou博士合作完成了这一阶段。
Chen将这一过程比作训练神经网络将图像分类为人、猫或狗。
"在我们的方法中，不是看猫或狗，而是想知道化合物是否会上调或下调某个特定基因的表达，"Chen说。"它仍然是一个分类问题，但更具生物学驱动性。"
"但生物数据很少是干净的，"Zhou说。"想象一下要从一大堆例子中学习，有些清晰，有些模糊，有些甚至可能误导。我们的方法帮助模型将更强的信号与较弱的信号分开，这样就能从数据中学习而不会被所有噪声干扰。"
在评估了数据对多种疾病的理论适用性后，团队选择了两种进行现实测试。肝细胞癌是全球癌症相关死亡的第三大原因。特发性肺纤维化是一种慢性肺病，确诊后中位生存期为三年。
这两种疾病都需要新的治疗方法，并且都引起了研究人员的浓厚兴趣。
Chen此前发现一种驱虫药可能用于治疗肝细胞癌。他与合著者、Lui Hac Minh教授Samuel So博士以及斯坦福大学亚洲肝病中心高级研究科学家Mei-Sze Chua博士长期合作，致力于开发能使肝细胞癌患者受益的化合物。
"我们之前的努力仅限于重新利用FDA批准的药物，"Chua说。"这种新方法极大扩展了在肝细胞癌中具有潜在治疗活性的新型化合物库。"
"随着美国肝细胞癌发病率持续上升，能够靶向该病分子异质性的新型、更有效的化合物直接满足了未满足的临床需求，"So说。
另一位来自密歇根州立大学的资深作者、人类医学院儿科与人类发展系副教授Xiaopeng Li博士的研究方向集中于肺病，如特发性肺纤维化。
"我们知道这种疾病很难对付，"Li说。"过去20年里，确定新药的尝试失败了很多次。我认为人工智能组件帮助我们以不同且更系统的方式探究这个问题。"
在理论上发现化合物是一回事，它们还必须在现实世界中得到验证，密歇根州立大学药物化学设施主任、药理学与毒理学系教授Edmund Ellsworth博士说。
作为研究的贡献者，Ellsworth及其团队负责制造该平台发现的相关化合物，并将其优化为安全有效的药物。他说，这一关键步骤只是复杂过程的开始。
"要前进，必须认识到药物发现是一项团队运动，不适合胆小者，"Ellsworth说。"它很复杂，会发生各种事情，你需要不同领域的专家才能克服困难并取得成功。"
这些化合物在实验室的细胞系上进行了测试，以确认它们对基因的影响，并确定领先候选物用于生物体测试。
当抗肝细胞癌化合物在小鼠身上测试时，团队发现了两种能减小肿瘤大小的新化合物。对于特肺，团队确定了一种重新利用的药物和两种有前景的新化合物。
特肺的化合物测试也从小鼠开始，但后来扩展到人肺组织样本，这得益于与位于大急流城的Corewell Health肺移植项目的临床研究合作。
该项目是密歇根州最繁忙的。由于肺纤维化是肺移植的主要指征，该计划有足够的切除组织作为活体培养物与研究人员共享进行测试，肺移植项目医学主任、肺病专家Reda Girgis博士说。他也是人类医学院的教授，并参与了这项研究。
Girgis说，这项研究展示了通过Corewell Health与密歇根州立大学合作所能取得的进步。
"我认为这是推进医学知识的最佳方式，让临床医生与生物学家并肩工作，现在再加上计算科学人员，"Girgis说。"这对推进研究至关重要。"
该团队已分享了其代码，并开发了一个网络门户供研究人员使用GPS进行虚拟化合物筛选。
"这就像一种范式转变的方法，让人们去推动发现，"Chen说。"我希望更多人测试这种方法。但最重要的是，我希望人们能够真正用它来发现新的治疗方法。"
Li也怀有同样的抱负。
"我认为已经证明这个平台可以应用于两种完全不同的疾病，"他说。"所以这个平台可以用于其他疾病，去释放其潜力。"
出版详情:
Jing Xing等人，基于深度学习的逆转疾病相关转录表型的治疗药物从头发现与设计，《细胞》(2026)。DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.016
访问虚拟化合物筛选网络门户
期刊信息:
《细胞》
由密歇根州立大学提供
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