西北大学一项利用患者神经组织和实验室培养的人类神经元进行的新研究，揭示了关键致病蛋白TDP-43如何驱动肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）中神经退行性疾病的神经元过度活跃。
该研究不仅解释了ALS和FTD中神经元过度放电这一长期未解之谜，还突显了一种有望减缓或阻止疾病进展的新型药物。
研究成果发表在《自然神经科学》杂志上，论文标题为"TDP-43依赖性KCNQ2错误剪接引发ALS/FTD中的神经元内在过度兴奋"。
ALS攻击脊髓运动神经元，导致进行性无力和肌肉萎缩，全球约有35万人受此影响。FTD则导致大脑额叶和颞叶萎缩，这些区域负责控制个性、行为和语言。据估计，全球约有120万至180万人患有某种形式的FTD。
尽管ALS和FTD表现迥异，但两种疾病的共同特征且解释不清的现象是神经元过度兴奋，即神经元放电过多且过于容易。
先前研究表明，几乎所有的ALS病例和约半数的FTD病例都存在一个共同特征：蛋白质TDP-43从其正常位置——细胞核——移位至细胞质，干扰正常细胞功能。
新研究发现，当TDP-43功能异常时，会破坏KCNQ2通道的正常剪接，该通道可被视为防止神经元过度放电的"刹车"系统。失去这一"刹车"后，神经元会变得电活动过度（神经元过度兴奋）。研究显示，表现出过度兴奋的ALS患者死亡风险增加，这突显了其临床重要性。
研究团队设计、开发并测试了一种靶向基因药物，发现该药物可在实验室培养的人类神经元中修复此错误，恢复平衡并减少过度活动。
该药物被称为反义寡核苷酸（ASO），一旦临床验证并获批，将通过直接注射到患者中枢神经系统的方式给药，类似于硬膜外麻醉。
"通过ASO药物修复KCNQ2剪接错误，我们成功使过度活跃的神经元平静下来，恢复神经元活动可能有助于延缓疾病进展，"西北大学费恩伯格医学院神经肌肉疾病科神经科学和神经病学副教授、该研究通讯作者Evangelos Kiskinis表示。
"我很高兴我们终于解开了ALS/FTD中神经元在死亡前为何过度活跃和应激这一长期未解之谜。"
科学家们研究了患者和实验室培养的神经元以及ALS和FTD死后的脑组织和脊髓组织。Kiskinis表示，他们发现的这一缺陷是人类特有的，在小鼠或大鼠模型中不会发生。
研究发现，KCNQ2错误剪接越严重的患者，疾病发病年龄越早，这使其可能成为预后或治疗反应的生物标志物。
"我们的工作将疾病的两个核心特征——TDP-43病理和过度兴奋——连接到一个单一的机制通路上，"Kiskinis表示，"这也指出了一个令人兴奋的新的治疗靶点。"
Kiskinis团队目前正在致力于开发基于识别这种错误剪接KCNQ2事件的生物标志物检测，以实现更早诊断。
"我们很期待将这种ASO推进临床阶段，"他表示。
其他西北大学研究作者包括西北大学跨学科神经科学研究生Kelly A. Marshall、博士后Francesco Alessandrini以及药理学系主任Alfred L. George博士。
更多信息：TDP-43依赖性KCNQ2错误剪接引发ALS/FTD中的神经元内在过度兴奋，《自然神经科学》（2025）。DOI: 10.1038/s41593-025-02096-w。
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