一项新的研究发现，B细胞耗竭剂inebilizumab（Uplizna）显著降低了IgG4相关疾病的复发风险，并增加了长达一年的缓解率。这项研究结果于11月14日在线发表在《新英格兰医学杂志》上，并于11月16日在2024年美国风湿病学会（ACR）年会上进行了展示。该药物的制造商安进公司（Amgen）在今年6月发布了名为MITIGATE的试验的初步结果。
在这项3期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，135名患有活动性IgG4相关疾病的成人接受了inebilizumab或安慰剂治疗。结果显示，接受inebilizumab治疗的患者复发风险显著降低了87%，并且在1年内无复发缓解的可能性几乎是安慰剂组的五倍。哈佛医学院医学教授、该研究的主要作者John H. Stone博士在接受《梅斯医学新闻》采访时指出，希望inebilizumab可以作为这种慢性多器官疾病的重要激素节省药物，减少激素毒性。虽然它可能无法完全消除激素治疗的需要，但对于许多患者来说，在缓解诱导期后，它似乎可以作为一种单药治疗而无需激素。
克利夫兰诊所临床免疫学部门负责人Leonard H. Calabrese博士评论道：“此前有零星或观察性证据表明其他免疫抑制剂（包括利妥昔单抗）可能有效，但直到这项研究才有了强有力的临床试验数据。这显然证明了其通过降低复发风险的有效性。最重要的是，让患者进入缓解状态意味着任何给定器官都没有活跃的疾病……这为我们提供了一种新的工具来对抗B细胞导向的疾病，我认为这是非常合理的。”
Calabrese还提醒说：“这是一种持续多年的疾病。这只是一个为期1年的研究。标签扩展将非常重要。”他还指出，一些问题仍然存在：“患者需要多长时间继续用药？停药后会发生什么？他们可以再次接受治疗吗？这些都是任何此类哨点研究中自然产生的问题。但这是非常令人鼓舞的。我认为这对患者来说是件好事。我也认为这是一个明确的信号，呼吁提高对该疾病的认识，因为现在有强有力的证据表明有效的治疗方法。”
确实，IgG4相关疾病是一种慢性、反复发作的自身免疫性纤维炎症多器官疾病，最早于2003年在日本被描述。此后，这种疾病在全球各地都有报道，但仍大大未被充分认识。由于它在多个器官中产生病变，常常被误诊为癌症。直到大约一年前，它才获得了ICD-10代码。Stone博士也是IgG4ward！基金会的执行主席，他估计该疾病的患病率约为每10万人中有5.3人，但这一数字可能低估了三到四倍。“直到大约20年前，没有人听说过这种疾病……尽管它是一种多器官自身免疫性疾病，可能与许多风湿病学家经常考虑的疾病一样常见，甚至更常见，如硬皮病。”
虽然关于这种疾病的知识在风湿病学界逐渐增加，但在许多其他专科中仍不太为人所知，具体取决于患者的病变位置，包括胃肠病学、眼科、肺病学、神经病学和肾病学。“所有这些专科都可能看到这种疾病，”Stone说。他指出，这种疾病在许多位置可能会被误诊为肿瘤，甚至转移性癌症。“任何时候患者在典型器官中出现肿块病变，如胰腺、主要唾液腺、肺或肾脏，都应该将其列入鉴别诊断。” 诊断IgG4相关疾病是一个临床过程，涉及“临床特征、血清学检查、血液中的IgG4水平、影像学检查以及病理活检（如果可用）之间的四方交叉验证”，Stone说。Calabrese将当前情况描述为“我们都是摸象的瞎子。对于神经科医生或神经外科医生来说，它是一个脑部肿块。它可以表现为眼科的肿瘤。它可以是甲状腺功能减退、肺病、腹膜后纤维化、肝胆疾病等。所以，无论谁看到这个病人，通常都有很长的识别滞后时间。”
有趣的是，Stone指出，与其他自身免疫性疾病不同，IgG4相关疾病主要影响中年男性，而不是年轻至中年女性。当诊断出IgG4相关疾病时，如果胰腺受累，糖皮质激素治疗可能特别有毒，增加高血糖的风险，甚至可能导致糖尿病。
MITIGATE是一项3期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，135名成人（平均年龄58.2岁，88名男性）患有活动性IgG4相关疾病，被随机分为1:1接受300毫克静脉注射inebilizumab或安慰剂治疗，分别在第1天和第15天，以及第26周再次给药。基线时，62名（45.9%）参与者为新诊断的IgG4相关疾病，73名（54.1%）为复发疾病。两组均接受了相同的糖皮质激素减量治疗。总体而言，127名（94.1%）完成了52周的治疗。到52周时，inebilizumab组仅有7名患者（10%）经历了疾病复发，而安慰剂组有40名（60%），差异显著，风险比为0.13（P<0.001）。实现无复发、无治疗完全缓解的参与者比例为inebilizumab组59名（57%），安慰剂组仅15名（22%）（比值比[OR]，4.68；P<0.001）。对于无复发、无糖皮质激素完全缓解，这些比例分别为59%和22%（OR，4.96；P<0.001）。排除8周的糖皮质激素减量期，inebilizumab组的总糖皮质激素使用量平均减少了1264.2毫克，差异显著。总体而言，61名（90%）参与者在整个试验期间完全停止了糖皮质激素治疗，而安慰剂组仅为25名（37%）。3级或以上不良事件发生在inebilizumab组的12名（18%）参与者和安慰剂组的8名（12%）参与者中；严重不良事件分别发生在12名（18%）和6名（9%）参与者中。然而，没有任何严重不良事件发生在超过一名参与者身上，也没有死亡报告。不良事件导致6名（9%）inebilizumab组和3名（4%）安慰剂组的参与者退出试验。inebilizumab组中超过10%的参与者发生的不良事件包括16名（24%）的COVID-19、11名（16%）的淋巴细胞减少和8名（12%）的尿路感染。重要的是，Stone指出，B细胞耗竭可能会降低疫苗反应，因此患者应在开始治疗前接受所有推荐的疫苗接种，包括COVID-19、流感、呼吸道合胞病毒等。
Uplizna（inebilizumab-cdon）于2020年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗视神经脊髓炎谱系障碍。2024年10月，FDA授予安进公司突破性疗法认定，用于治疗IgG4相关疾病。该公司还在开发该药物用于重症肌无力的治疗。
该研究由安进公司资助。Stone报告称，他是安进、Zenas、Argenx、Bristol Myers Squibb、诺华、赛诺菲和Horizon Pharma的顾问。Calabrese报告称，他是安进、阿斯利康、强生、赛诺菲和优时比的顾问和/或演讲者。
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