一项针对杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或早发冠心病（CAD）患者的1b期临床试验中期分析显示，一种实验性基因治疗在降低PCSK9和LDL胆固醇水平方面表现合格，且安全性令人放心。
由礼来子公司Verve Therapeutics联合创始人Sekar Kathiresan医学博士及其同事报告的Heart-2研究显示，根据VERVE-102的剂量不同，PCSK9水平的平均降幅为51%至88%，而LDL胆固醇的平均降幅为9%至62%。
在VERVE-102最高剂量（1.0 mg/kg）下，LDL胆固醇绝对降低了78 mg/dL。这一降幅看起来具有持久性，该研究对15名参与者的随访时间至少达到1年。
该研究发表于《新英格兰医学杂志》，并在欧洲动脉粥样硬化学会大会上展示。
“Heart-2的结果提供了早期临床证据，表明单次剂量的VERVE-102可能模仿PCSK9心脏保护性变体的LDL胆固醇降低效果，有可能将心血管护理从慢性管理转变为一次性治疗，”Kathiresan在公司新闻稿中表示。
降低LDL胆固醇是心血管疾病预防的长期策略。然而，人们普遍认识到，由于缺乏推荐的一线他汀类药物使用，这一风险因素在人群层面的控制仍不理想。
Kathiresan及其同事指出，当前高胆固醇治疗模式在实际世界中的有效性有限。考虑到每日服药或定期注射PCSK9靶向药物存在可及性、副作用或自费费用高等问题，仍然需要一种新的方法来维持LDL胆固醇控制。
VERVE-102旨在克服这些限制。这种一次性基因编辑疗法旨在永久沉默肝脏中的PCSK9基因。它由表达腺嘌呤碱基编辑器的信使RNA和靶向PCSK9基因的优化引导RNA组成，封装在一种含有N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）靶向配体的脂质纳米颗粒递送系统中。
正是这种递送系统将VERVE-102与其前身VERVE-101区分开来。VERVE-101是同一家公司的另一种基因编辑疗法，曾在10人参与的Heart-1概念验证研究中显示出前景；但后来因血清丙氨酸氨基转移酶升高和血小板计数减少等安全性问题而被放弃。
在当前的Heart-2研究中，VERVE-102接受者中未出现剂量限制性毒性效应。有少数轻度至中度的输液相关反应和短暂的ALT水平升高。据研究人员称，发生了一例3级吸入性肺炎，但被认为与研究治疗无关。
“来自体内基因编辑领域的新兴数据表明，脂质纳米颗粒是急性不良事件的主要驱动因素，”Kathiresan及其同事写道。“我们目前的结果支持这样一种观点，即改变碱基编辑疗法的配方和脂质成分，并添加GalNAc配体，可能是一种相对安全的将货物RNA递送至肝脏的方法。”
FDA已授予VERVE-102快速通道认定，用于降低高脂血症和高终生心血管风险参与者的LDL胆固醇。礼来公司宣布，计划于本日历年启动该疗法的2期研究。
与此同时，Heart-2研究仍在进行中；本中期报告共纳入了35名参与者。
简而言之，每名参与者接受一次静脉输注VERVE-102，剂量范围从0.3到1.0 mg/kg不等，输注时间约4小时。符合条件的参与者患有HeFH或早发CAD（后者定义为男性在55岁以前、女性在65岁以前发病）。
在该队列中，平均年龄为52岁，69%为男性，86%为白人。基线时平均LDL胆固醇为129 mg/dL。大多数参与者仅患有HeFH（57%），其次为HeFH合并早发CAD（26%），以及仅患有早发CAD（17%）；71%正在服用高强度他汀类药物。
给予VERVE-102后，20%的队列出现短暂的输液相关反应，均为1级或2级。
三名患者的ALT水平升高，峰值分别达到正常上限的2.0、2.2和2.4倍。在这三名参与者中，ALT在第3或第4天达到峰值，并在第8天回落到正常范围。
至于那例3级吸入性肺炎的严重不良事件，发生在VERVE-102剂量为0.45 mg/kg后约2周。该参与者有胃食管反流病和滑动性食管裂孔疝病史。现场研究者判定该不良事件与VERVE-102治疗无关。
Heart-2的作者仍强调其报告的初步性质。
“该研究并非旨在确定药效学反应的统计效应大小，更不用说对心血管疾病的效应了，”Kathiresan及其同事写道。“此外，本次非预设中期分析的随访时间相对较短，无法评估VERVE-102的长期安全性（包括脱靶编辑的潜在风险）和有效性。”
然而，研究人员已经在使用VERVE-102的GalNAc-脂质纳米颗粒递送系统开发另一种降脂基因编辑疗法VERVE-201（靶向LDL胆固醇和甘油三酯水平）。
Heart-2研究由礼来全资子公司Verve Therapeutics资助。Kathiresan是Verve Therapeutics的联合创始人。
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