一项研究表明，一种名为铁死亡(ferroptosis)的细胞死亡过程出现问题可能导致特发性肺纤维化(IPF)患者肺部瘢痕组织的形成。
铁死亡是一种依赖铁的过程，其中活性氧分子会损伤细胞膜，导致细胞死亡。在该研究中，研究人员描述了一种IPF降低肺部瘢痕形成细胞中铁死亡的分子通路。
研究人员写道："综合来看，这些结果阐明了IPF疾病进展的一种新通路，该通路可能成为诊断或干预的靶点。"这项题为"AT2细胞分泌的MDK激活LRP1抑制特发性肺纤维化中的纤维化铁死亡"的研究发表在《iScience》期刊上。
在肺纤维化(PF)中，肺部瘢痕组织的积聚会导致呼吸困难和干咳等症状。IPF是一种病因不明的PF类型。
AT2细胞与CTHRC1+细胞之间的相互作用
研究表明，在IPF患者的肺部，发挥肺修复和再生作用的2型肺泡细胞(AT2细胞)会变得异常。这些功能失调的AT2细胞往往会在胶原三螺旋重复序列1阳性(CTHRC1+)成纤维细胞附近聚集，而CTHRC1+成纤维细胞是产生瘢痕组织的细胞类型。然而，AT2细胞与CTHRC1+细胞在疾病状态下的确切关系尚不清楚。
研究人员写道："我们的研究调查了这一过程背后的异常细胞间通讯。"他们首先确认了IPF患者和疾病小鼠模型的肺组织样本中AT2细胞和CTHRC1+成纤维细胞的聚集现象。与健康组织样本相比，疾病条件下CTHRC1+成纤维细胞更多。
基因分析和细胞实验的组合表明，与健康条件相比，IPF中CTHRC1+成纤维细胞的铁死亡减少。减少细胞死亡可以解释CTHRC1+成纤维细胞的积累。研究人员写道："因此，我们认为AT2细胞与CTHRC1+成纤维细胞密切相互作用，它们的相互关系可能是IPF进展的一个关键因素。"
他们接下来检查了IPF AT2细胞基因活性的现有数据集，发现与中期蛋白(midkine, MDK)相关的基因增加，MDK在细胞存活和生长中起着重要作用。
这些上升的MDK水平反映在IPF患者的血液中，可能作为疾病活动的生物标志物。此外，研究团队发现MDK水平与患者的呼吸功能障碍程度之间存在相关性。
研究人员写道："[血液]血浆MDK与功能障碍之间的有力关联支持了MDK作为生物标志物的转化相关性，它反映了正在进行的疾病活动，可能从相对较早的阶段就开始了。"
虽然这在诊断上可能有用，但它并不能解释AT2细胞中高水平的MDK如何影响CTHRC1+成纤维细胞。为了评估这一点，他们将AT2细胞样本与成纤维细胞一起培养。结果表明MDK与成纤维细胞表面称为低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)的蛋白质结合。
消除MDK或LRP1的基因修饰导致铁死亡增加。相反，提高MDK或LRP1的水平进一步抑制了铁死亡。这证明了将AT2细胞中高水平的MDK与IPF中成纤维细胞过度生长联系起来的机制。
研究人员使用CTHRC1+成纤维细胞，检查了MDK暴露如何影响细胞内的蛋白质，发现MDK与LRP1结合增加了otubain1(OTUB1)的水平，OTUB1是一种通过称为去泛素化的过程调节其他蛋白质的蛋白质。在CTHRC1+成纤维细胞中，OTUB1对一种称为SLC7A11的蛋白质进行去泛素化，增加了其活性。
促进瘢痕形成
先前的研究表明，SLC7A11在调节铁死亡中起着重要作用。在具有IPF样特征的小鼠中进行的基因工程实验表明，增加OTUB1水平会增加SLC7A11，加剧IPF过程。相反，降低SLC7A11部分逆转了肺纤维化。
研究人员写道："据我们所知，本研究首次证明OTUB1/SLC7A11影响IPF中的成纤维细胞铁死亡，导致疾病进展和恶化。"
综上所述，这些实验阐明了一条可能有助于IPF中瘢痕形成的分子通路。在疾病状态下，AT2细胞释放MDK，激活CTHRC1+成纤维细胞上的LRP1。这反过来又增加了OTUB1水平，稳定了SLC7A11并减少了铁死亡。由于缺乏铁死亡来调节成纤维细胞水平，成纤维细胞积累，形成瘢痕组织。
研究人员表示，他们研究的局限性包括IPF小鼠模型可能无法完全捕捉疾病的渐进性质，以及人类IPF组织样本的可用性较低。他们写道："未来对更大[人类]队列的研究将对确认该通路的临床稳健性很重要。"
如果实验继续支持这一调节信号通路，它可能为靶向IPF疾病过程提供途径。他们写道："来自综合生物信息学、细胞测定和动物模型的一致证据有力地支持我们的核心结论，即靶向这一轴可能是IPF的一种可行治疗策略。"
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