动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）每年占所有卒中的5%，却占卒中相关潜在寿命损失年的27%。近几十年来，由于现代神经影像学技术、新型动脉瘤治疗手段、组织化神经重症监护的普及、SAH后快速住院流程的优化以及尼莫地平（nimodipine）的广泛应用（临床试验证实其可降低神经功能障碍），SAH的生存率已有所改善。与此同时，SAH转化研究持续深入，旨在识别可减少SAH人群影响的可靶向分子通路。
历史上，大量研究聚焦于预防SAH后大动脉痉挛引起的迟发性脑缺血（DCI）。然而，能减轻血管造影下血管痉挛的疗法并未转化为患者预后的改善。受CONSCIOUS（Clazosentan克服SAH后神经缺血和梗死）随机临床试验等临床前及临床研究结果的推动，越来越多的证据表明，除大动脉痉挛外，其他过程也是导致SAH患者预后不良的重要因素。特别是，大量关注已聚焦于SAH发生后立即出现的病理生理过程。在这一关键早期阶段，许多患者会出现继发性脑损伤，表现为微循环功能障碍、血脑屏障（BBB）破坏、神经炎症、氧化级联反应、脑水肿和神经元细胞死亡。这一急性期的继发性脑损伤通常被称为早期脑损伤（EBI），许多研究者已阐明其对患者预后不良的独立贡献、与后续DCI发生的关系以及其分子基础。
在理解EBI机制取得进展的同时，我们测量这种继发性脑损伤的能力近年来也大幅提升。早期识别EBI的技术完全依赖于评估患者入院时影像上是否存在全脑水肿，并作为二分类指标报告。采用这种方法，仅有8%的SAH患者在入院时存在EBI，另有12%在入院后不久出现EBI。自这些早期报告以来，EBI的测量策略已有所发展，包括半定量的SAH早期脑水肿评分（SEBES）和定量测量选择性脑沟体积（SSV）。近期，Yuan等人描述了一种定量技术的新进展，开发了自动测量SSV的方法。采用这些更定量的方法，EBI的识别率显著增加。具体而言，通过定性全脑水肿评估，EBI见于37%的患者；而通过半定量SEBES测量，EBI诊断率为49%；通过定量SSV测量，EBI诊断率高达61%。因此，现代影像技术揭示EBI远比过去认为的更为普遍。
随着EBI的频率、影响和潜在机制成为SAH领域的焦点，有必要停下来回顾文献以指导未来的临床前和临床研究。本文中，我们回顾了识别SAH患者EBI的最先进策略，展示了其对患者预后的影响，并综述了与EBI病理生理相关的潜在机制。为综合该重要课题的文献现状，我们检索了PubMed、Scopus和Embase数据库，检索式为“(Early Brain Injury) AND (Subarachnoid Hemorrhage)”，时间范围为2000年1月1日至2021年12月31日。EBI的生物标志物和动物模型详见补充材料。为综合当前对EBI的理解，我们首先讨论SAH后的原发性紊乱，随后介绍这些初始事件下游发生的继发性紊乱。接着我们讨论引起继发性紊乱的分子机制，重点强调具有更大转化潜力的机制。
EBI的特征
动脉瘤破裂后，原发性紊乱激活下游通路产生EBI，这是一种强烈预测动脉瘤性SAH后远期预后不良的继发性脑损伤（详细讨论见补充材料）。这些原发性紊乱包括出血性血液的外渗、颅内压迅速升高、急性血管痉挛、脑血流量减少、脑自动调节功能紊乱和脑肿胀。占位效应、血液产物的毒性以及脑血管无法维持稳定的脑灌注压，激活了下游级联反应，导致SAH后患者表现出急性神经功能障碍。传统上归因于SAH诱导的EBI的下游继发性病理级联反应包括微血管功能障碍、BBB破坏、脑水肿、神经炎症、氧化级联反应和神经元死亡（图1）。
原发性紊乱
脑损伤的发展在SAH后立即开始，这是由于出血性血液外渗至蛛网膜下腔、脑室和脑实质导致颅内压迅速升高。颅内压升高，加上急性血管收缩和微血栓形成，破坏了脑灌注压和脑血流量，产生全脑缺血。在严重SAH中，全脑缺血可导致意识丧失和完全灌注停止。这些事件也促成了经典描述的SAH患者“雷击样头痛”。SAH还会引起肺、心脏和全身炎症功能障碍，这可能加剧EBI期间导致继发性脑损伤的过程。
除了脑缺血外，血液和血红蛋白分解产物外渗至脑内会刺激病理性级联反应，随后诱发继发性脑损伤。含血红素血液的分解产生有毒底物，催化产生活性氧并激活神经炎症。有毒血液分解产物激活的通路也会破坏微循环和BBB，并产生脑水肿。这些病理级联反应引起的细胞损伤导致的神经元丢失，是SAH后急性期神经功能障碍的原因之一。
继发性紊乱
微循环功能障碍
在SAH原发性紊乱的下游，有害通路破坏脑稳态。这些变化可能首先体现在微血管的改变。虽然DCI中大血管的行为已被充分研究，但包括软脑膜小动脉在内的小血管在早期微循环功能障碍中的作用已引起关注。近期数据显示，内皮细胞和平滑肌细胞均参与急性微血管痉挛。虽然早期微循环功能障碍的确切病因尚不明确，但急性微血管痉挛和微血栓形成的潜在介质包括一氧化氮（NO）和离子钙（Ca²⁺）。在SAH后的继发性脑损伤状态下，NO特征性减少，Ca²⁺浓度增加。因此，调节这些分子介质行为的生物系统，如NOS（一氧化氮合酶）和L型电压依赖性钙通道，是微循环功能障碍乃至EBI整体表型的重要贡献者。
血脑屏障破坏
出血后脑中的多条损伤通路作用于BBB。在静息状态下，BBB维持脑内的稳态和自动调节功能，调节分子转运并防止毒性损伤。BBB还保护中枢神经系统（CNS）的免疫特权，在静止期抑制免疫细胞进入，并在炎症期间调节白细胞浸润。结构上，BBB由内皮细胞形成，这些细胞得到星形胶质细胞和周细胞的支撑，执行维护和修复功能。在内皮细胞之间，紧密连接和黏附连接阻止旁细胞分子转运。SAH期间BBB的破坏迅速损害其功能，导致白细胞浸润、毒素流入以及炎症和氧化级联反应的刺激。事实上，SAH后30分钟内即可观察到完全BBB破坏。最初，缺血导致内皮细胞和血管周围星形胶质细胞快速凋亡，引起BBB结构退化。血液产物通过启动炎症细胞因子和降解BBB的酶的合成，进一步破坏BBB。最终，这些通路导致紧密连接丧失、ECM（细胞外基质）降解和基底层破坏。BBB无法发挥其基线神经保护功能，因此允许未调节的细胞、毒素和离子进入脑内，从而加剧EBI。
脑水肿
SAH后脑水肿迅速发展，并与BBB破坏密切相关。具体而言，血管源性水肿发生于内皮细胞功能障碍、紧密连接破坏和基底层降解。细胞毒性水肿（或称离子性水肿）是EBI中脑水肿的第二个组成部分，发生在细胞稳态失败的情况下。SAH后，细胞毒性水肿由下游缺血性能量衰竭引起的细胞膜泵功能障碍导致的渗透压改变产生。早期关于SAH后脑水肿的研究将其发展定性为血管源性，原因是内皮细胞和血管周围星形胶质细胞的凋亡和死亡。来自SAH患者弥散加权磁共振成像的数据阐明了细胞毒性水肿在EBI中的重要作用，揭示两种形式的水肿共同促成EBI中的脑水肿。减轻脑水肿是改善SAH预后的有前景策略，因为Cao等人证明硫化氢（H₂S）可以减轻EBI期间的脑水肿并改善大鼠的神经功能。
神经炎症
BBB的破坏和脑水肿的发展伴随着强烈的免疫和氧化级联反应。EBI中的免疫级联反应主要由驻留的小胶质细胞和浸润的白细胞介导。SAH后，外周血白细胞浸润是最早的事件之一，浸润的中性粒细胞刺激驻留小胶质细胞并激活先天反应。一旦神经炎症信号启动，中枢趋化因子表达增加，从外周招募中性粒细胞、单核细胞和其他免疫细胞。在Ye等人的一项研究中，实验性SAH后10分钟即可观察到脑微血管和实质中中性粒细胞的积聚。活化的中性粒细胞在到达脑内后释放炎症细胞因子，进一步刺激驻留细胞。除了白细胞流入外，出血性血液产物刺激TLR（Toll样受体），主要是TLR-4，然后启动炎症细胞因子的从头合成和内在CNS炎症通路。这些通路也影响驻留免疫细胞的行为，诱导小胶质细胞活化和极化。SAH后的神经炎症反应在急性和长期对临床均产生不利影响。事实上，炎症细胞因子水平升高与SAH后较差的临床结局相关。
氧化级联反应
除了对炎症的易感性外，脑在SAH后极易受到氧化损伤，部分原因是其显著的氧气需求。脑功能代谢需求导致正常细胞呼吸过程中产生自由基副产物。为了减轻这些副产物的毒性作用，脑利用内源性谷胱甘肽依赖性过程维持氧化平衡。在CNS中，谷胱甘肽的功能依赖于超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶，以及胱氨酸/谷氨酸反向转运体系统Xc。在静息状态下，这些酶防止自由基过量产生。
SAH后，若干过程导致有害的氧化反应。代谢需求增加和细胞呼吸受损导致自由基过量产生，压倒内在抗氧化系统。进入脑内的血液产物引起脂质过氧化，加剧自由基产生。氧化损伤可显著加重继发性脑损伤。事实上，SAH后脂质过氧化程度与临床预后相关。
血液和血红蛋白分解产物作为氧化和神经毒性剂的毒性作用对神经元健康产生直接影响，这通过靶向这些产物的研究所证实。具体而言，治疗性使用结合珠蛋白（haptoglobin，一种生理性血红蛋白清除剂）能够在CD163介导的系统中减轻SAH后的神经元损伤和迟发性血管痉挛。Garland等人进行的给予外源性结合珠蛋白的小鼠模型显示，与对照小鼠相比，行为缺陷、胶质细胞破坏和突触变化得到缓解，从而证实血液产物毒性的作用。
凋亡与细胞死亡
BBB破坏、脑水肿、神经炎症和氧化级联反应启动了导致神经元死亡的事件。EBI中存在多种神经元死亡机制，有些已得到充分研究，另一些则是最近才被描述的。这些机制包括凋亡、焦亡、铁死亡和坏死性凋亡。此外，自噬参与EBI的下游结局，既有保护作用也有损害作用。
EBI的分子机制
随着EBI的广泛特征已明确，近期的研究工作已识别出有治疗潜力的、导致继发性脑损伤的通路，这些通路值得明确讨论，并可能成为未来临床前和临床研究的主题。
微循环功能障碍
一氧化氮通路
研究SAH后迟发性神经功能恶化的研究先前已将NO确定为DCI的潜在可靶向介质，具有临床潜力。NO对EBI的影响也是更近期研究的主题。在脑中，NO由L-精氨酸通过NOS产生，NOS有3种形式：eNOS（内皮型NOS）、iNOS（诱导型NOS）和nNOS（神经元型NOS）。基线微血管稳定性和张力由eNOS维持，而在实验性SAH后1小时内eNOS即受到破坏。随后NO水平迅速下降。Lenz等人最近描述了NO在早期微循环功能障碍中的潜在作用，他们证明在实验性SAH模型中，eNOS基因敲除小鼠的微血管灌注较少，并经历更多急性微血管痉挛，而野生型小鼠则不然。进一步的研究表明，SAH后外源性给予NO可减轻脑微血管痉挛、改善神经功能，并在临床前模型中提供神经保护。此外，Friedrich等人提出NO耗竭、二氧化碳敏感性与早期微血管痉挛和微血栓形成之间可能存在机制联系。由于NO在血小板聚集抑制中的基线功能，SAH后NO耗竭可能加剧EBI期间的微血栓形成。因此，靶向NO依赖性通路可能在未来的EBI研究中发挥作用。
细胞内钙通路
细胞内Ca²⁺水平的变化早在SAH后15分钟即发生，内皮细胞和平滑肌细胞中细胞内Ca²⁺增加已被注意到可加重脑血管痉挛。机制上，Ca²⁺激活肌球蛋白轻链，进而诱导小脑血管的收缩和痉挛。近期动物研究表明，L型电压依赖性钙通道在介导Ca²⁺内流和增强压力依赖性血管收缩中发挥作用。这种异常的小动脉收缩导致EBI期间的神经功能缺损。为测量靶向L型电压依赖性钙通道的效果，Nystoriak等人用尼莫地平选择性靶向这些受体，阻止了大鼠中SAH诱导的Ca²⁺和血管张力增加。这些作者进一步证明，SAH后动脉张力增强是由膜去极化驱动的。
微循环功能障碍的其他机制
虽然NO和Ca²⁺是微血管功能障碍的主要介质，但这些分子通过额外途径加重继发性脑损伤。例如，SAH后NO转化为s-亚硝基谷胱甘肽化合物与EBI相关的细胞应激和凋亡发病机制有关。NO还可能通过调节caspase-12加剧出血后神经元凋亡。钙敏感受体（CaSR）最近在EBI中受到关注，Wang等人发现实验性SAH后小鼠神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中CaSR表达增加。进一步研究表明，CaSR激动剂促进全脑水肿和神经功能恶化，而CaSR拮抗剂具有神经保护作用。最后，硫化氢系统参与抗凋亡信号传导，并可能成为EBI的靶点，因为它已被证明能调节L型电压依赖性钙通道并改善SAH后大鼠的神经功能。该研究进一步证明，钙通道激动剂的给药减弱了硫化氢的治疗效果，为潜在的可靶向通路提供了见解。
血脑屏障破坏
急性BBB紊乱
导致BBB破坏表型的分子通路在血液进入蛛网膜下腔、脑室和脑实质后立即启动。血液产物激活TLR-4，导致TNF-α（肿瘤坏死因子α）、IL（白细胞介素）-1β、IL-6、IL-8和IL-12以NF-κB（核因子κB）依赖性方式转录。NF-κB和炎症细胞因子上调MMP-9（基质金属蛋白酶-9），该酶降解ZO-1（闭锁小带-1）和其他结构蛋白。这损害了紧密连接的结构完整性，加速了BBB破坏的发展（图2）。此外，MMP-9降解ECM（细胞外基质）成分，包括IV型胶原、纤连蛋白和层粘连蛋白。最后，一些证据表明BBB破坏以双相方式发生，早期BBB破坏反映SAH的原发性紊乱，晚期BBB破坏由继发性凋亡驱动。
**金属蛋白酶在以下是接续的翻译：
金属蛋白酶在BBB破坏中的作用
调节MMP-9的通路是近期研究的焦点，这些研究阐明了其与其他EBI机制的关系。TREM-1（髓系细胞触发受体-1）是一种在SAH后上调的神经炎症放大器，可影响MMP-9活性。Sun等人发现，TREM-1通过刺激神经炎症和诱导MMP-9介导的ZO-1降解来促进大鼠的继发性脑损伤。BBB的稳定性也受氧化级联反应的影响。例如，Nrf2（NF-E2相关因子2）是一种抗氧化转录调节因子，对抵抗氧化应激至关重要，Guo等人将其确定为在鼠模型中最小化BBB破坏的重要上游靶点。在另一项动物研究中，熊果酸（ursolic acid，一种氧化应激调节剂）被发现以剂量依赖性方式减少BBB破坏。
靶向BBB通路
鉴于其功能，靶向MMP-9可以减少BBB破坏。Xu等人最近在大鼠SAH研究中证明，用雷公藤红素（celastrol）直接抑制MMP-9可促进BBB完整性维持、最小化脑水肿、减少外周白蛋白渗入脑脊液并保护神经功能状态。TLR-4拮抗作用也显示出减少EBI中BBB破坏的潜力，其机制是减少下游MMP-9的转录和激活。已确定其他靶点以减少BBB破坏。抗VEGF（血管内皮生长因子）抗体可直接靶向VEGF或VEGF受体来减轻BBB破坏，这可能是因为VEGF-A是BBB破坏的诱导剂。
脑水肿
EBI中的脑水肿大致可分为两类：细胞毒性水肿和血管源性水肿。两种形式的脑水肿都有助于形成EBI期间常见到的全脑水肿表型。
细胞毒性水肿
细胞毒性水肿的特征是细胞因水分过多而肿胀，在EBI中，此过程源于涉及星形胶质细胞、周细胞和其他细胞中AQP4（水通道蛋白-4）的水和离子通道功能障碍。在基线状态下，AQP4有助于维持渗透压稳态。然而，EBI期间细胞通透性的改变导致这些转运体功能障碍，加重脑水肿，因为水通道蛋白无法正常运作并将水从脑中排出。AQP4在加重EBI相关水肿中的确切作用仍不明确，因为动物模型已显示完全缺乏AQP4会加重脑水肿，而部分抗体阻断AQP4则可改善脑水肿。神经炎症和氧化级联反应的下游效应放大了导致脑水肿的过程。特别是，小胶质细胞活化已被确定为EBI中AQP4紊乱和随后水肿的主要原因。靶向AQP4相关通路的治疗在临床前模型中已显示出潜力。最近，Hou等人研究了尼莫地平对小鼠类淋巴系统的影响，发现尼莫地平通过cAMP/PKA介导的通路调节周细胞中AQP4的表达、位置和极化，从而减轻类淋巴功能障碍，发挥神经保护作用并减少脑水肿。
血管源性水肿
脑水肿的另一个引起关注的方面是VEGF的活性。在SAH后脑缺血状态下，HIF-1（缺氧诱导因子-1）的基线降解减少，导致VEGF上调。VEGF随后诱导毛细血管开窗的形成，使液体进一步渗漏，加重血管源性水肿。Liu等人通过小鼠模型证明，抑制VEGF可减轻SAH后的神经功能损伤和脑水肿。在一项靶向VEGF上游介质的研究中，Xu等人观察到对大鼠进行HIF-1阻断后VEGF表达降低，脑水肿减轻。
神经炎症
SAH后，大脑呈现显著的前炎症表型，并在发作后逐渐发展。首先，急性信号传导由炎症细胞因子和NLRP3炎症小体的诱导启动。急性炎症信号传导由驻留细胞和浸润细胞共同调节。其次，持续性反应通过小胶质细胞极化发生，使这些内在的CNS免疫细胞在SAH后能够介导慢性炎症或修复。
神经炎症中的早期信号传导
SAH后早期炎症表型的特征细胞因子是IL-6、IL-10、TNF-α和IL-1β，它们均由驻留细胞和浸润细胞产生。这些细胞因子的合成依赖于TLR-4信号传导，TLR-4在CNS中由小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞在基线时高度表达，而在病理状态下由神经元表达。SAH后，这些细胞表达的TLR-4首先由血液产物（包括血红素和氧合血红蛋白）激活（图3）。导致EBI的大部分炎症通路通过转录因子NF-κB、MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）和IRF（干扰素调节因子）以MyD88（髓系分化初级反应88）/TRIF（含TIR结构域适配蛋白诱导干扰素-β）依赖性方式发挥作用。据信，TLR-4在神经炎症早期通过信号适配器MyD88传导信号，而在神经炎症后期则通过信号适配器TRIF传导信号。人体研究表明，外周巨噬细胞中TLR-4水平升高与SAH后功能恢复不良相关。
NLRP3炎症小体介导的神经炎症
神经炎症的另一主要驱动因素是NLRP3炎症小体，它由传感器（NLRP3）、适配器（ASC）和效应器（caspase-1）组成。NLRP3炎症小体响应细胞损伤信号而被激活，并调节caspase-1对pro-IL-1β和pro-IL-18的切割，产生各自的活性形式，随后放大NF-κB激活、基因转录和炎症。多项研究报告，调节NLRP3活性可能是通过改变小胶质细胞反应性和减少炎症相关血管功能障碍来减轻EBI的有前景方法。例如，Wei等人在大鼠血管内穿孔模型中发现，通过RVD1（消退素D1）抑制NLRP3激活可减轻脑组织损伤，而Dodd等人使用选择性NLRP3抑制剂MCC950证实在小鼠前循环自体血注射模型中，炎症、脑血管功能障碍和紧密连接破坏均减轻。鉴于NLRP3炎症小体在神经炎症与其他继发性脑损伤通路交汇处的明显作用，应进一步研究其在EBI中的作用。
EBI中的小胶质细胞极化
近年来，小胶质细胞极化在神经炎症和EBI中的作用受到更多关注。在静息状态下，小胶质细胞呈M0表型，但准备向两种终末表型之一极化。一旦极化到特定状态，小胶质细胞根据持续的炎症或抗炎信号执行特定功能。从M0向M1表型的极化由NF-κB相关通路促进，而从M0向M2表型的极化则由IL-4促进。M1小胶质细胞是促炎性的，分泌细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β和IL-16。M1小胶质细胞的存活由iNOS（诱导型一氧化氮合酶）促进，它阻断某些形式的细胞死亡。因此，靶向iNOS为减轻神经炎症提供了机会。M2小胶质细胞是抗炎性的，分泌细胞因子TGF-β（转化生长因子β）、IL-10和CD206。M2表型具有神经保护作用，在促进神经发生、轴突修复、血管生成和再髓鞘化中发挥关键功能（图4）。由于M2小胶质细胞在减轻EBI中的潜在作用，Wei等人提出，将小胶质细胞极化调节为M2表型可能提供一种减少神经炎症的有前景策略。
氧化级联反应
细胞器功能障碍
SAH后细胞器功能障碍是自由基的主要来源。在SAH后相对缺血的状态下，线粒体受损，产生过量自由基，超过内在抗氧化系统，并损害线粒体蛋白、DNA和脂质。由此导致的线粒体膜通透性增加通过泄漏包括细胞色素C在内的线粒体蛋白来促进神经元凋亡，细胞色素C可启动由caspase和Bax介导的凋亡级联反应。EBI中的线粒体损伤因钙离子积聚而放大，这破坏了线粒体膜电位。线粒体试图通过底物氧化和耗氧来恢复氧化平衡，但被过量的自由基压倒。为了对抗线粒体功能障碍的有害下游效应，细胞采用线粒体自噬（mitophagy，即有缺陷线粒体的选择性自噬）来维持神经元稳态。然而，过度的线粒体分裂会加剧自由基的产生。
线粒体活性氧
线粒体来源的活性氧已知是NLRP3炎症小体和其他EBI介质的有力激活剂，启动许多有害通路。这些自由基还引起DNA损伤，激活外源性细胞死亡通路。最近，Li等人证明，米诺环素在大鼠血管内穿孔模型中可保护免受NLRP3炎症小体诱导的炎症以及P53相关的凋亡。对氧化损伤激活的NLRP3的进一步研究表明，阻止NLRP3的下游效应是一种有前景的治疗策略，最近两项研究利用化合物紫檀芪和白藜芦醇作为啮齿动物模型中的靶向抑制剂。
内质网应激
内在细胞系统也参与减轻氧化级联反应。自由基过量产生和钙离子水平升高都会通过破坏蛋白质折叠和激活未折叠蛋白反应导致内质网（ER）应激。未折叠蛋白反应以由三个主要传感器调节的通路终止：PKR样ER激酶、肌醇需求酶1和激活转录因子6。ER应激-未折叠蛋白反应通路的行为取决于ER应激的程度，低水平ER应激启动促生存信号，而严重应激则引起凋亡信号。在EBI期间，Yan等人在大鼠模型中证明ER应激具有神经保护作用，可能通过抑制凋亡和激活自噬来实现。
血红蛋白衍生的氧化级联反应
外源性过程进一步放大了内在过程启动的氧化级联反应。血红蛋白因氧合血红蛋白和游离铁的氧化作用导致自由基生成，产生超氧化物和过氧化氢。游离铁尤其具有破坏性，因为它能够沉积在脑组织中，并在EBI期间导致脑水肿和神经元死亡。几项临床前研究检测了SAH后使用铁螯合剂去铁胺的效果，在多项研究中显著减少了脑水肿和神经功能缺损，从而反映了铁过载在EBI中的关键作用，并揭示了一个有前景的治疗靶点。
自由基靶点
最近的研究已确定可能作为可行治疗靶点的其他自由基来源。例如，Won等人观察到，SAH后环加氧酶和脂加氧酶产生花生四烯酸衍生物，作为副产物生成超氧阴离子。自由基积累也因过度神经炎症而恶化，因为浸润的中性粒细胞在其氧化爆发期间产生活性氧。事实上，Ye等人证明在大鼠中，抑制白三烯B4可通过最小化中性粒细胞活性来减轻EBI中的氧化损伤（详见补充材料）。
细胞死亡
凋亡
EBI中的细胞死亡机制是异质性的，从凋亡开始。Friedrich等人观察到，大鼠SAH后仅10分钟即出现神经元凋亡，使其成为EBI中最早的细胞死亡形式。凋亡通过两条主要途径发生：内源性途径和外源性途径。内源性途径是caspase依赖性的，由线粒体泄漏细胞色素c引起；外源性途径是caspase非依赖性的，由TNF或Fas配体与死亡受体结合启动。caspase-3活化为裂解的caspase-3由包括PI3K/Akt通路和ENT1/NRLP3炎症小体通路在内的途径刺激。刺激抗凋亡蛋白Bcl-2和抑制促凋亡蛋白Bax均已被证明可在EBI动物模型中最小化凋亡并改善神经功能。越来越多的证据已将caspase抑制确定为改善SAH后EBI的有前景策略。
自噬
自噬是一种能量依赖性途径，通过形成与溶酶体融合的双膜自噬体来回收受损细胞器和细胞碎片。在EBI中，自噬由缺血诱导的细胞器功能紊乱引起，传统上被视为促进神经元存活的重要过程。研究表明，促进自噬可减轻EBI期间的脑损伤，而抑制自噬则加重脑损伤。尽管刺激自噬有显著益处，但过度自噬会导致自噬性细胞死亡。Wang等人证明，FGF2（成纤维细胞生长因子2）可通过激活大鼠SAH后的PI3K/Akt通路来抑制过度自噬。
焦亡
焦亡是一种炎症性细胞死亡形式，高度依赖于炎症小体以及细胞因子IL-1β和IL-18的活性，以诱导焦亡性细胞死亡。在EBI中，NLRP3和AIM2炎症小体是研究最深入的焦亡介质。最近，Yuan等人证明，使用慢病毒载体敲低caspase-1可减少小鼠EBI后的焦亡。在另一项研究中，Chen等人发现阿托伐他汀可抑制小鼠EBI模型中NLRP3和AIM2两种炎症小体的活性，从而减轻焦亡性神经元死亡。
坏死性凋亡
EBI中另一种细胞死亡形式是坏死性凋亡，具有坏死和凋亡的特征。坏死性凋亡由TNF-α及其受体TNFR1介导，并被necrostatine-1抑制。Yang等人证明，在大鼠自体血注射模型中，使用necrostatine-1抑制坏死性凋亡可减轻脑水肿并改善神经行为评分。这种效应可能部分由坏死性凋亡与BBB破坏之间的关系解释。
铁死亡
最后，近期研究已确定与EBI相关的新型细胞死亡机制。铁死亡于2012年首次被描述，是一种铁依赖性程序性细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化过度。这伴随着细胞中谷胱甘肽过氧化物酶通路受损和抗氧化活性降低，导致氧化性细胞死亡。在EBI中，包括ferrostatin-1在内的铁死亡抑制剂已被证实在体内模型中可减少脑水肿和神经功能恶化。Qu等人表明，在小鼠EBI模型中抑制铁死亡可减少神经炎症、BBB损伤和氧化应激。更广泛地说，急性SAH后铁介导的毒性已受到相当关注，近期人体研究将皮质灰质中的铁沉积与认知结果相关联。
结论与未来方向
EBI是一种多方面的继发性脑损伤形式，具有异质性病理生理学。近期研究已证实了导致SAH后神经状态不良的几种机制和表型的影响。未来对生物标志物的研究应应用SSV的自动量化，在更大的人类队列中研究SAH后急性脑损伤的遗传基础。有前景的分子靶点，如NO、Ca²⁺、MMP-9、AQP4、VEGF、TLR及相关细胞因子、小胶质细胞、Nrf2、NLRP3炎症小体、ER应激通路和细胞死亡通路，可能在未来的临床研究中显示出治疗益处，值得进一步研究（表）。其他导致EBI的机制，如急性白质损伤，应在未来研究中探索。
随着患者EBI的发生越来越可测量，其潜在机制也得到明确，人类研究和临床试验对于确定针对这种继发性脑损伤的合适疗法是必要的。SAH的活跃试验仍主要集中于减轻DCI，而忽视了与EBI相关的治疗靶点。针对EBI的前瞻性研究需要转化科学家、经验丰富的临床研究者和资助机构之间的实质性合作。然而，这是减轻SAH医疗负担并改善患者预后的明确下一步。
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