德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，一种实验性表观遗传疗法通过激活Hippo通路（一种与癌症生长和药物耐药性相关的肿瘤抑制通路），在治疗耐药性急性髓系白血病(AML)中保持了有效性。
在临床前模型中，NTX-301（一种低甲基化剂）比标准低甲基化疗法更有效，并在治疗耐药性和TP53突变的AML中保持抗白血病活性。研究人员还发现，该疗法通过靶向表观遗传变化激活了Hippo通路，揭示了一种可能有助于其抗白血病效果的先前未被认识的机制。
这些发现为那些在一线治疗后疾病复发的患者（包括那些患有TP53突变的患者，这是AML中最高风险的形式之一）提供了一种潜在的新策略。
这项研究由白血病教授Michael Andreeff医学博士、哲学博士和Bing Z. Carter哲学博士领导，发表在《临床癌症研究》杂志上。
Andreeff表示："白血病细胞具有显著的适应性，通常在治疗后找到新的生存途径。这些发现表明NTX-301可能同时破坏这些生存机制中的几个，同时重新激活通常抑制细胞生长的通路。这种双重效应可能有助于解释为什么NTX-301在一些最耐药的AML形式中仍然保持活性。"
为什么某些白血病会变成治疗耐药？
对于许多AML患者来说，低甲基化剂和venetoclax的一线组合最初效果良好，但耐药性和复发仍然很常见。
这一挑战在TP53基因突变的AML中尤为显著，该基因通常帮助细胞应对损伤并防止不受控制的生长。当该基因发生突变时，白血病细胞可能对治疗产生耐药性，更难消除。
为什么NTX-301在耐药白血病中保持活性？
在这项研究中，NTX-301在多个治疗耐药AML的临床前模型中进行了评估，包括获得性耐药AML的患者来源异种移植(PDX)模型。该疗法比常用的低甲基化剂阿扎胞苷更有效地降低了白血病细胞的存活率。
重要的是，NTX-301在已经对低甲基化疗法和venetoclax产生耐药性的白血病细胞中仍然保持活性，并在TP53突变的AML模型中显示出抗白血病活性。
在耐药白血病样本中，NTX-301与venetoclax联合使用时，产生的抗白血病效果比单独使用任一种治疗都更强。这种组合不仅对白血病原始细胞有效，而且对白血病干细胞和祖细胞也有效，这些细胞被认为有助于疾病的持续和复发。
为什么Hippo通路激活很重要？
为了了解为什么NTX-301比现有药物更有效，研究人员分析了DNA甲基化的变化，这是一个可以在不改变潜在遗传密码的情况下打开或关闭基因的过程。
与广泛影响DNA甲基化的当前低甲基化疗法不同，NTX-301专注于一组更选择性的基因和通路，包括作为自然细胞生长调节器的Hippo通路。
NTX-301增加了关键Hippo通路基因的活性，同时降低了YAP的活性，YAP是一种常与癌细胞生存、治疗耐药性和干性相关的蛋白质。这些发现表明Hippo通路再激活可能是该疗法在耐药白血病模型中保持有效的关键原因，并可能代表克服AML治疗耐药性的新策略。
这项研究接下来会怎样？
需要更多的研究来确定这些结果是否能转化为患者，并确定哪些人群可能获益最大。研究结果表明，复发AML、venetoclax耐药疾病和TP53突变的患者可能是未来临床评估的重要群体。
Carter表示："这项研究的一个令人鼓舞的方面是，它既确定了潜在的治疗机会，又解释了为什么它可能有效。这些结果为继续临床开发提供了依据，并表明靶向Hippo信号传导可能有助于解决AML的治疗耐药性。"
出版详情：新型低甲基化剂NTX-301重编程表观遗传和Hippo信号通路，并在venetoclax耐药和TP53突变的AML中表现出临床前活性，《临床癌症研究》(2026)。
期刊信息：《临床癌症研究》
提供者：德克萨斯大学MD安德森癌症中心
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