由纽约大学朗格尼健康中心(NYU Langone Health)研究人员领导的一项新研究表明，血癌细胞如何进入肺部、损伤组织并导致严重呼吸问题。这项新研究于6月29日在线发表在《自然·免疫学》(Nature Immunology)杂志上，聚焦于急性髓系白血病(AML)，这是一种骨髓中本应成为血细胞的细胞开始异常增殖的癌症。
呼吸衰竭是由癌细胞浸润肺部引起的AML常见早期并发症，但这一过程一直未被充分理解。研究人员表示，减少早期呼吸危机对于给予AML疗法有效时间至关重要。
通过检查小鼠的肺组织切片以及AML肺部"受累"患者的组织活检，研究作者发现AML癌细胞通过薄薄的肺泡壁血管侵入肺部，渗入结缔组织(间质)。一旦进入，AML细胞通过增加成纤维细胞数量来改变间质结构，成纤维细胞产生胶原蛋白，为呼吸提供所需的强度和弹性。作为AML的一部分，这些细胞的过度活跃会形成类似疤痕的组织(纤维化)，阻碍呼吸。
研究的测试还显示，AML驱动的结构变化影响了肺部免疫细胞的组合，从攻击癌细胞的细胞群(如淋巴细胞)转向抑制免疫攻击的髓系细胞。此外，研究显示，AML细胞的存在伴随着内皮毛细血管气细胞数量的显著下降，这些细胞使肺部能够将氧气输送到血液中，是呼吸过程的一部分。
"我们的领域一直缺乏对白血病细胞如何侵入肺部、为何触发呼吸危机以及为何类固醇在一定程度上能对抗这一过程的理解。我们的研究首次描述了可减少肺部浸润的特定分子靶点，可以针对这些靶点设计新的、更精准的药物类别。"
Iannis Aifantis博士，纽约大学格罗斯曼医学院病理学系主任、纽约大学朗格尼医学中心珀尔马特癌症中心成员
另一个关键发现源于研究团队对以往AML病例的分析。当患者出现呼吸危机时，通常会使用类固醇治疗，但这主要是基于医生的经验判断而非科学测试结果。在他们的分析中，研究人员发现，所有因白血病肺部浸润导致呼吸恶化的患者在使用泼尼松(prednisone)治疗后，12小时内呼吸功能显著改善。
新发现机制成为药物靶点
由于AML细胞起源于骨髓，以往的研究主要关注它们与骨髓中免疫细胞的关系，而非肺部。在当前的研究中，研究人员结合单细胞、空间和功能性实验，揭示了AML与其在肺部微环境之间的相互作用。
例如，他们使用了单细胞转录组学，这是一种测量单个细胞中基因活性的技术。通过同时捕获数千个单个细胞的活跃基因信号(例如mRNA序列)，它揭示了细胞多样性并识别出稀有细胞类型。他们还使用空间转录组学来绘制组织中基因活跃的确切位置，因为细胞的行为会根据其邻居而有所不同。
通过绘制白血病肺部中细胞类型之间的相互作用，研究小组确定了两种蛋白质是干扰呼吸的广泛肺部炎症的驱动因素。一种是半乳糖凝集素-9(galectin-9)，它结合细胞表面的糖分子并帮助它们通信。另一种是白血病细胞表面的白细胞介素-33(IL-33)受体蛋白。当这种蛋白与其受体对接时，它会在受损肺组织中传递信号。
研究人员发现，AML细胞中产生更多半乳糖凝集素-9，这是由于浸润肺部中的炎症和细胞-细胞相互作用所致。AML患者的肺部也存在高于正常水平的IL-33受体信号。
研究作者表明，阻断这两种信号通路中的任何一种都能通过影响免疫细胞和癌细胞来阻止AML细胞浸润肺部。在这方面，一项1期临床试验(NCT05829226)正在测试一种针对半乳糖凝集素-9的首创抗体治疗是否能对抗AML。
"我们的研究结果首次证明，早期类固醇治疗应该从医生基于判断尝试的做法转变为该领域的治疗指南，从而挽救生命，"纽约大学格罗斯曼医学院病理学系讲师Varvara Paraskevopoulou博士说。"我们的下一步是确定半乳糖凝集素-9阻断与标准化疗或靶向疗法结合是否能在临床环境中提供额外价值。"
美国癌症协会估计，2026年将有23,000人被诊断出AML，其中11,500人将死于该病。
这项研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)的资助，包括R01CA173636、R01HL159175、R01CA271455、R01CA283574、R01CA298153PAR22114、R01PAR24277、R01CA283574、R01PAR18896、R01CA262496、R01DK188072、R01AG069010和U01AG077925拨款。此外，Vogelstein家族基金会、EvansMDS、Taub基金会、EMBO博士后奖学金ALTF-742-2020、西班牙科学与创新部、Cellex基金会、"la Caixa"基金会、欧洲区域发展基金、美国癌症协会、白血病研究基金会、Pew拉丁美洲研究员项目、美国血液学会少数族裔奖和Blood Cancer United也支持了这项工作。纽约大学朗格尼医学中心的实验病理学研究实验室得到了珀尔马特癌症中心支持拨款P30CA016087和P30CA016087的支持。
除了Aifantis博士和Paraskevopoulou博士外，来自纽约大学朗格尼医学中心病理学系的研究作者还包括Wafa Al-Santli、Juan Carlos Balandrán、Fang Zhou、Ali Rashidfarrokhi、Michael Cross、Konstantinos Ntatsoulis、Tejas Patel、Xufeng Chen、Thales Y. Papagiannakopoulos、Andre Da Luz Moreira和Aristotelis Tsirigos。其他纽约大学朗格尼医学中心的作者包括微生物学系的Stephen Yeung和Kamal M. Khanna，以及纽约大学格罗斯曼医学院应用生物信息学实验室的Ziyan Lin。
Aifantis博士是Forsite Labs的顾问。Tsirigos博士是Intelligencia AI的科学顾问。这些关系正按照纽约大学朗格尼政策进行管理。
其他机构的研究作者包括西班牙巴达洛纳Josep Carreras白血病研究所的Marta Casado-Pelaez、Daniela Grases、Marc Escobosa、Eduard Porta和共同通讯作者Manel Esteller，以及俄亥俄州立大学综合癌症中心Clara D. Bloomfield白血病预后研究中心的Deedra Nicolet和Ann-Kathrin Eisfeld、缅因州巴港Jackson实验室的Jennifer Trowbridge，以及德克萨斯大学MD安德森癌症中心血液病理学系的Rashmi Kanagal-Shamanna和Sanam Loghavi。
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