巴塞罗那大学的一个团队设计并在动物模型中验证了一种具有开创性作用机制的创新化合物，用于治疗阿尔茨海默病。与当前主要清除大脑中积累的β-淀粉样蛋白斑块的药物不同，这种新实验药物通过纠正导致疾病进展的基因表达改变，重新编程神经元表观基因组。这项研究结果发表在《Molecular Therapy》上，为基于表观遗传的治疗策略对抗阿尔茨海默病打开了大门。
“化合物FLAV-27代表了针对阿尔茨海默病的一种创新且有前景的方法，具有改变疾病进程的潜力，因为它不仅作用于症状或单一的病理生物标志物，而是直接作用于其潜在的分子机制。”该论文的第一作者、巴塞罗那大学神经科学研究所（UBneuro）研究员艾娜·贝尔弗（Aina Bellver）说。
该研究由药学和食品科学学院的克里斯蒂安·格里尼安（Christian Griñán）教授和梅尔塞·帕拉斯（Mercè Pallàs）教授领导，参与研究的还有UBneuro和神经退行性疾病CIBER领域（CIBERNED）的研究人员，以及巴塞罗那大学生物医学研究所（IBUB）、营养与食品安全研究所（INSA-UB）、奥古斯特·皮·苏涅尔生物医学研究所（IDIBAPS）以及其他国家和国际机构。
超越β-淀粉样蛋白：一个新的表观遗传靶点
目前获批用于治疗阿尔茨海默病的药物，如lecanemab和donanemab，是通过清除大脑中β-淀粉样蛋白斑块的单克隆抗体。研究人员解释说：“虽然它们代表了突破，但疗效有限，只能将认知衰退减缓27%至35%，并且有几种副作用，只解决了由β-淀粉样蛋白积累引起的病理部分。”
相比之下，FLAV-27以完全不同的方式起作用：它是同类中首个影响G9a酶的抑制剂，G9a在脑部表观遗传调控中至关重要，因为它有助于沉默对神经元发育、突触可塑性和记忆巩固至关重要的基因。
为了抑制G9a，新药物阻止了天然分子S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的进入，该分子是酶修饰DNA所需的。从而减缓了阿尔茨海默病特征性的表观遗传失调，使神经元能够恢复正常功能。
动物模型中的功能性认知恢复
该研究表明，用FLAV-27抑制G9a不仅减少了经典病理标志物，如β-淀粉样蛋白和磷酸化tau（它们在阿尔茨海默病患者的大脑中积累），还在多种模型中恢复了认知功能、社会行为和神经元突触结构：从体外实验，到秀丽隐杆线虫（C. elegans）——改善了其运动能力、预期寿命和线粒体呼吸——再到晚发性和早发性阿尔茨海默病的小鼠模型。研究人员强调：“在这些模型中，有证据表明短期和长期记忆、空间记忆和社交能力得到改善，这不仅显示了对分子标志物的影响，还显示了功能性认知恢复。”
根据作者的说法，这些结果证实了表观遗传失调——决定哪些基因被激活或不激活而不改变DNA序列的化学机制的变化——不仅是阿尔茨海默病的副作用，而且是一个活跃且可控的机制，通过共同的表观遗传轴连接疾病的主要病理特征，如β-淀粉样蛋白和tau蛋白、神经炎症和突触功能障碍。
这为一种新的治疗类别打开了大门：表观遗传疾病修饰疗法，它可以补充甚至取代目前仅基于消除β-淀粉样蛋白的策略。
用于监测治疗的血液生物标志物
一项增加该治疗转化价值的关键发现是识别出一种可以在患者脑部和血浆中测量的生物标志物。该团队发现，表观遗传标志物H3K9me2、SMOC1蛋白和p-tau181分子显著升高，并且它们的血液水平与tau蛋白积累、神经炎症和认知障碍程度等症状直接相关。当在动物模型中施用FLAV-27时，这些指标随着认知恢复而恢复正常水平。
这些外周生物指示剂的可用性是区分FLAV-27与其他在研药物的关键方面之一。作者强调：“这对未来的临床试验具有重要意义，因为它将允许通过简单的血液测试选择合适的患者，监测治疗，并证明该药物确实改变了其治疗靶点。”
迈向人体试验：衍生公司Flavii Therapeutics
尽管前景乐观，但FLAV-27在开始人体临床试验之前仍需通过进一步阶段。目前处于高级临床前阶段，接下来的步骤包括至少两种动物物种的监管毒理学研究、获得药物剂型，以及准备监管档案以向相关机构申请临床试验授权，这一过程将需要数年时间。
这一新阶段将由Flavii Therapeutics领导，该公司是巴塞罗那大学于2025年成立的衍生公司，持有FLAV-27的独家许可。该公司将负责该药物的临床前和临床开发，以及知识产权管理和融资，旨在将巴塞罗那大学产生的知识转化为中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病）的新疗法。
参考文献：Bellver-Sanchis A, Valle-Garcia D, Barbaraci C, et al. First-in-class SAM-competitive G9a inhibitor FLAV-27 as a disease-modifying therapy for Alzheimer disease. Molecular Therapy. 2025:S1525001625010615. doi:10.1016/j.ymthe.2025.12.038
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