癌症常被视为单一的疾病，然而，即使在同一个器官中发生的肿瘤，其遗传路径也可能截然不同。一项新研究表明，这些差异有时可以追溯到单个基因的微小变化。由科奇大学医学院和转化医学研究中心（KUTTAM）的高级研究员德莉亚·德尼兹·奥兹德米尔博士领导的研究团队发表在《自然·遗传学》上的研究成果揭示，在癌症中最常发生改变的基因之一中，并非所有突变都具有相同的影响。
该研究结果表明，重要的不仅仅是突变的存在，还有突变改变细胞信号传导的强度，这可能会影响肿瘤与免疫系统的相互作用。所涉及的基因是CTNNB1，它编码一种名为β-连环蛋白的蛋白质。
在正常情况下，β-连环蛋白受到细胞内的“破坏复合体”的严格调控，当β-连环蛋白水平过高时，该复合体将其标记以便清除。这个系统就像一个制动机制，控制着细胞生长。当该系统失效时，要么是因为破坏复合体本身发生突变，要么是因为CTNNB1发生改变，β-连环蛋白开始积累。随后，它进入细胞核并激活促进细胞生长的基因。这一过程使癌细胞能够劫持正常的细胞机制，驱动不受控制的增殖。
为了理解不同突变如何影响这一过程，来自爱丁堡大学、莱顿大学医学中心和科奇大学的研究人员使用了一种先进的基因编辑方法——饱和基因组编辑。研究团队没有逐一研究突变，而是系统性地测试了CTNNB1关键区域（称为“降解子热点”）内的所有342种可能的突变。他们将引入这些突变的小鼠干细胞进行了测量，以确定每种突变激活β-连环蛋白信号传导的强度。
结果形成了一张全面的图谱，显示这些突变的效果差异巨大。有些突变仅导致信号传导的微小增加，而另一些则触发细胞生长通路的强烈激活。
该研究最引人注目的发现之一是，不同器官中的肿瘤并非随机选择突变。相反，每种组织似乎都倾向于选择能够将β-连环蛋白信号推至特定水平的突变。科学家有时将这种现象描述为“恰到好处”的信号传导：肿瘤倾向于进化出产生既不太弱也不太强，而是恰好足以支持肿瘤行为的信号传导水平的突变。例如，中枢神经系统的癌症往往携带较强的突变，而肾脏肿瘤则更多地集中在较弱的突变上。这表明局部组织环境在决定肿瘤发展过程中哪些突变具有优势方面起着积极作用。
在肝癌（即肝细胞癌）中，研究者发现了最具有临床意义的发现之一。他们发现，携带较弱CTNNB1突变的肿瘤含有显著更多的免疫细胞，而携带较强突变的肿瘤则相反。这一观察结果与科学家已知的β-连环蛋白信号传导特性相符：强烈的β-连环蛋白活性可以抑制免疫系统攻击肿瘤的能力。当信号传导较弱时，免疫细胞似乎更容易进入肿瘤，使身体自身的防御机制能够更有效地发挥作用。
这一区别对于治疗决策可能非常重要。含有更多免疫细胞的肿瘤通常更有可能对免疫疗法产生反应，免疫疗法能够刺激免疫系统识别并摧毁癌细胞。最终，该研究表明，即使是一个单一的突变热点也能产生广泛的肿瘤行为谱。因此，理解不仅是突变是否存在，还包括它如何强有力地影响细胞信号传导，可能有助于在未来指导更精准、更个性化的癌症治疗策略。
发表详情：Anagha Krishna等人，突变扫描揭示致癌CTNNB1突变对信号传导具有多样影响，《自然·遗传学》（2026）。DOI: 10.1038/s41588-025-02496-5
期刊信息：《自然·遗传学》
关键医学概念：β-连环蛋白，人CTNNB1蛋白，肝细胞癌
临床分类：肿瘤学
由科奇大学提供
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