圣路易斯华盛顿大学医学院与西北大学的研究人员合作，开发出一种治疗最具侵袭性和致命性脑癌之一的非侵入性方法。他们的技术利用从纳米级材料精确构建的结构，通过鼻滴将强效抗癌药物递送到大脑。这种新型递送方法比正在开发的类似治疗更具非侵入性，并在小鼠实验中证明能通过增强大脑免疫反应有效治疗胶质母细胞瘤。这些发现本月发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。
胶质母细胞瘤由称为星形胶质细胞的脑细胞形成，是最常见的脑癌类型，在美国影响约十万分之三的人口。胶质母细胞瘤通常进展非常迅速，几乎总是致命的。目前尚无治愈该疾病的方法，部分原因是将药物递送到大脑仍然极具挑战性。
"我们希望改变这一现实，开发一种能够激活免疫反应来攻击胶质母细胞瘤的非侵入性治疗方法，"圣路易斯华盛顿大学医学院泰勒家族神经外科系研究副主任、本研究的共同通讯作者亚历山大·H·斯特格博士说道。斯特格同时也是位于巴恩斯-犹太医院和圣路易斯华盛顿大学医学院的西曼癌症中心脑肿瘤中心的研究主任。"通过这项研究，我们证明了被称为球形核酸的精确工程纳米结构能够安全有效地激活大脑内的强大免疫通路。这重新定义了如何在其他难以触及的肿瘤中实现癌症免疫治疗。"
用STING激活"冷肿瘤"
胶质母细胞瘤被称为"冷肿瘤"，因为它们不像所谓的"热肿瘤"那样诱导身体的自然免疫反应，"热肿瘤"更容易用免疫疗法治疗。研究人员已经开发出通过刺激细胞内称为STING（干扰素基因刺激因子）的通路来引发针对肿瘤的免疫反应的方法。当细胞检测到外来DNA时，STING被激活并启动免疫系统以应对威胁。以往研究表明，在胶质母细胞瘤中激活STING的药物可以"启动"身体的免疫系统，使其更好地对抗癌症。然而，这些药物在体内分解很快，必须直接递送到肿瘤中才能发挥作用。由于需要重复给药才能获得持续益处，依赖直接瘤内给药需要高度侵入性程序。
"我们真的希望尽量减少患者在已经生病的情况下必须经历这些，我认为我们可以使用球形核酸平台以非侵入性方式递送这些药物，"斯特格实验室的博士后研究助理、本研究的第一作者阿坎克莎·马哈詹博士说道。
为解决这一问题，斯特格团队与共同通讯作者、西北大学国际纳米技术研究所主任兼拉特曼化学教授查德·A·米尔金博士及其团队合作。米尔金发明了球形核酸，这是一种将DNA或RNA密集排列在纳米粒子核心周围的纳米结构，他已证明与标准递送方法相比，它们具有更高的治疗效力。圣路易斯华盛顿大学医学院和西北大学的研究人员准备了一类新型球形核酸，其核心为金粒子，并嵌有短DNA片段，用于触发特定免疫细胞中STING通路的激活。为将这些药物递送到大脑，研究团队转向了鼻腔给药。
鼻腔疗法已被探索作为靶向大脑药物的潜在递送方法，但尚未有使用此方法激活针对脑癌免疫反应的纳米级疗法被开发出来。
"这是我们首次证明，当我们将纳米级治疗药物从鼻腔递送到大脑时，可以增加胶质母细胞瘤中的免疫细胞激活，"马哈詹说道。
研究团队希望证明这种方法可用于选择性地将药物递送到大脑，并且一旦到达那里，它将作用于适当的细胞。为实现第一个目标，他们在球形核酸上使用了在近红外光下可见的分子标记。他们发现，当将纳米药物以滴剂形式递送到患有胶质母细胞瘤的小鼠鼻腔时，它沿着连接面部肌肉到大脑的主要神经通路传输。药物在大脑中引发的免疫反应集中在特定的免疫细胞中，尤其是肿瘤本身的免疫细胞，并在淋巴结中触发了一些有益的反应。该药物没有扩散到身体其他可能引起不良副作用的部位。
对肿瘤内部及附近的免疫细胞的检查表明，该疗法成功激活了STING通路并武装了免疫系统以对抗肿瘤。当与旨在帮助激活T淋巴细胞（另一种免疫细胞）的药物联合应用时，这种新疗法仅需一到两次剂量就清除了肿瘤，并诱导了对肿瘤复发的长期免疫力。总体而言，结果比当前的STING激活免疫疗法要好得多。
斯特格警告说，如果没有其他治疗方法的强化，仅激活STING通路并不能治愈胶质母细胞瘤。单独激活STING通路不足以对抗胶质母细胞瘤，因为肿瘤有许多方法来阻断或关闭STING旨在激活的免疫反应。他的团队正在研究向其纳米结构添加激活其他免疫反应的能力。这可能使医生能够在单一疗法中将治疗靶点加倍或三倍。
"这是一种为胶质母细胞瘤以及可能的其他免疫治疗抵抗性癌症提供更安全、更有效治疗希望的方法，并标志着向临床应用迈出的关键一步，"斯特格说道。
更多信息： 阿坎克莎·S·马哈詹等人，《cGAS-激动型球形核酸重塑胶质母细胞瘤免疫微环境并促进抗肿瘤免疫》，《美国国家科学院院刊》(2025)。DOI: 10.1073/pnas.2409557122
期刊信息： 《美国国家科学院院刊》
提供方：圣路易斯华盛顿大学
引用： 鼻腔纳米医学递送免疫增强疗法对抗脑肿瘤 (2025年11月22日)
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