一种曾经因其致命性而令人闻风丧胆的霉菌，如今正成为医学领域的一项重要突破的核心。宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的科学家们成功地将这种霉菌——黄曲霉（Aspergillus flavus）中的化合物改造成了强大的抗癌分子，命名为asperigimycins。这些独特的环状肽结构分子，不仅在疗效上与FDA批准的白血病药物相当，还为开发更多隐藏在真菌中的药物提供了关键线索。
“真菌给了我们青霉素，”宾夕法尼亚大学化学与生物分子工程系（CBE）及生物工程系（BE）的彭博特聘副教授、该研究的资深作者高雪（Sherry Gao）表示，“这些结果表明，自然界中还有许多基于天然产物的药物尚待发现。”
古墓孢子与现代威胁
黄曲霉的历史可谓臭名昭著。在20世纪20年代，图坦卡蒙国王墓被打开后，参与挖掘的团队中有数人突然死亡，引发了关于“法老诅咒”的传说。几十年后，科学家提出，古代真菌孢子可能是真正的罪魁祸首。到20世纪70年代，当一组科学家进入波兰国王卡齐米日四世的墓穴时，12人中有10人在几周内相继死亡。调查人员后来在墓中发现了黄曲霉，其毒素能够引发严重的肺部感染，尤其对免疫系统较弱的人群构成威胁。
如今，这一曾被视为致命威胁的真菌，正被转化为癌症治疗的新希望。
发现罕见的真菌RiPPs
这项疗法涉及一类核糖体合成并经翻译后修饰的肽（RiPPs），发音类似于“rip”。这个名字来源于它们的生成方式——由核糖体这种微小的细胞结构制造蛋白质，然后通过后续修饰增强其抗癌特性。
“纯化这些化合物非常困难，”化学与生物分子工程系博士后研究员、论文第一作者聂秋月（Qiuyue Nie）表示。虽然科学家已经在细菌中发现了数千种RiPPs，但在真菌中仅发现了少数几种。部分原因在于过去的研究人员误将真菌RiPPs识别为非核糖体肽，并且对其生成机制知之甚少。“这些化合物的合成过程非常复杂，”聂补充道，“但这也正是它们具备强大生物活性的原因。”
基因追踪揭示RiPP来源
为了寻找更多真菌RiPPs，研究人员首先扫描了十几种曲霉属（Aspergillus）菌株，这些菌株此前被认为可能含有更多相关化合物。通过比较这些菌株产生的化学物质与已知的RiPP构建模块，研究人员将黄曲霉确定为一个有潜力的研究对象。
基因分析指向黄曲霉中的一种特定蛋白，作为真菌RiPPs的来源。当研究人员关闭生成该蛋白的基因时，指示RiPPs存在的化学标记也随之消失。
这种结合代谢与基因信息的新方法，不仅精准定位了黄曲霉中真菌RiPPs的来源，未来还可以用于发现更多真菌RiPPs。
Asperigimycins：强力环状结构
在纯化出四种不同的RiPPs后，研究人员发现这些分子具有独特的互锁环状结构。他们根据发现这些分子的真菌名称，将其命名为asperigimycins。即使未经任何修饰，当这些分子与人类癌细胞混合时，便展现出医学潜力：四种变体中的两种对白血病细胞表现出显著的杀伤效果。
此外，研究人员向其中一种变体添加了一种脂质分子（也存在于哺育蜜蜂幼虫的蜂王浆中），其表现与已使用数十年的FDA批准药物阿糖胞苷（cytarabine）和柔红霉素（daunorubicin）相当。
脂质增强解锁细胞进入
为了理解脂质为何能增强asperigimycins的效力，研究人员选择性地在白血病细胞中开启或关闭基因。结果发现，SLC46A3基因在允许asperigimycins以足够数量进入白血病细胞方面起到了关键作用。
“这个基因就像一个门户，”聂秋月解释道，“它不仅帮助asperigimycins进入细胞，还可能使其他‘环状肽’实现同样的功能。”像asperigimycins一样，这些化学物质也具有药用价值——自2000年以来，已有近二十种环状肽获得临床批准，用于治疗包括癌症和狼疮在内的多种疾病。然而，许多此类化合物需要经过修饰才能以足够的量进入细胞。
“了解脂质如何影响该基因将化学物质运输到细胞中的机制，为药物开发提供了另一种工具，”聂说道。
靶向微管干扰
通过进一步实验，研究人员发现asperigimycins可能通过干扰细胞分裂过程发挥作用。“癌细胞会不受控制地分裂，”高雪教授表示，“这些化合物能够阻止微管的形成，而微管对于细胞分裂至关重要。”
值得注意的是，这些化合物对乳腺癌、肝癌或肺癌细胞，以及一系列细菌和真菌几乎没有影响，这表明asperigimycins的破坏性作用具有高度特异性，这是未来药物研发的关键特征。
广阔的真菌药库前景
除了展示asperigimycins的医学潜力外，研究人员还在其他真菌中发现了类似的基因簇，表明还有更多真菌RiPPs等待被发现。“尽管目前仅发现了少数几种，但几乎所有都具有强大的生物活性，”聂秋月表示，“这是一个尚未充分探索但潜力巨大的领域。”
下一步是将asperigimycins在动物模型中进行测试，希望未来能够进入人体临床试验阶段。“大自然为我们提供了一个不可思议的药库，”高雪教授总结道，“我们的任务是揭开它的秘密。作为工程师，我们非常兴奋能继续探索自然，从中学习并利用这些知识设计更好的解决方案。”
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