在一项可能重新定义我们对代谢健康理解的开创性研究中，研究人员揭示了肠道微生物群影响宿主支链氨基酸(BCAA)代谢的新机制。长期以来，血清中升高的BCAA水平——包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸——一直被认为与包括肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病在内的多种代谢障碍的发病机制有关。这些代谢疾病与BCAA积累之间的复杂联系已引发大量研究，但迄今为止，调控BCAA稳态的确切微生物-宿主相互作用仍不清楚。
传统上，人们认为肠道微生物主要通过对肠腔内这些氨基酸的直接代谢转化或降解来调节循环中的BCAA。然而，最新研究发现了一种间接的微生物通路，这种通路深刻地改变了宿主的BCAA分解代谢。这一发现源于无菌动物与常规动物的比较分析，揭示肠道微生物群不仅是底物利用者，更是宿主氨基酸代谢的关键调控者。有趣的是，这些研究突出了共生细菌罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)及其代谢产物L-茶氨酸在促进BCAA增强分解中的特定作用。
该研究在无菌和野生型小鼠及猪中采用了创新的代谢组学和微生物组学分析技术，为研究发现提供了强有力的跨物种验证。研究发现，定植罗伊氏乳杆菌与肠道微环境中L-茶氨酸水平的显著升高密切相关。这种氨基酸衍生物因存在于茶叶中并具有神经保护特性而闻名，但研究显示它对负责BCAA分解代谢的宿主酶系统具有出人意料的调控作用。
在精确的单一菌群定植实验中，最初无微生物的动物被选择性地接种了罗伊氏乳杆菌培养物。后续分析显示，支链氨基转移酶(BCATs)——介导BCAA分解代谢初始步骤的关键宿主酶——的表达显著升高。与这些结果相呼应，用纯化L-茶氨酸处理动物也引发了BCAT表达的类似上调，明确表明这种微生物代谢物是调节宿主代谢的关键效应分子。
深入探究分子机制，该研究聚焦于BCAT2，即支链氨基转移酶家族的一种线粒体同工型，对宿主组织内BCAA降解至关重要。使用猪细胞系进行的体外实验确定，L-茶氨酸通过表观遗传调控染色质状态来增强BCAT2 mRNA转录。具体而言，L-茶氨酸抑制了与BCAT2基因位点转录抑制相关的组蛋白甲基化标记，从而促进基因表达增加。这些发现强调了微生物代谢物作为能够重编程宿主细胞功能的表观遗传调节剂的重要性。
进一步拓展对BCAT2的翻译后调控研究，研究人员发现L-茶氨酸通过干扰其泛素化——这一通常标记蛋白质进行蛋白酶体降解的过程——来稳定BCAT2蛋白。通过抑制特定赖氨酸残基上的泛素化，L-茶氨酸有效地延长了BCAT2蛋白的半衰期，增强了其对BCAAs的分解代谢能力。这种双重作用——转录增强和蛋白稳定——创造了强大的协同效应，显著提高了宿主代谢BCAAs的能力。
这些发现为肠道微生物群如何间接影响宿主氨基酸代谢和系统性代谢健康提供了有力解释。其意义深远：利用L-茶氨酸等微生物代谢物可能代表一种管理升高的BCAA水平的新治疗策略，而升高的BCAA水平与代谢疾病的关键特征有关。特别值得注意的是，这些发现连接了微生物组学、代谢组学和表观遗传学领域，提出了超越简单营养竞争的宿主-微生物相互作用的综合模型。
该研究创新性地剖析肠道细菌与宿主酶通路之间交流的方法，也为通过个性化操控微生物组来实现代谢益处开辟了途径。通过识别产生L-茶氨酸等有益化合物的细菌菌株（如罗伊氏乳杆菌），可以设计益生菌或饮食干预措施来利用这一内源性调控轴。这种范式转变不仅强调了微生物组成的重要性，还强调了功能性代谢组在塑造宿主生理中的作用。
此外，L-茶氨酸在组蛋白甲基化和泛素化通路上所展现的分子精确性为药物开发提供了令人兴奋的前景。表观遗传药理学已成为生物医学研究的前沿领域，而识别能够施加如此精细控制的天然微生物代谢物，可能会激发能够调节表观基因组景观的仿生治疗药物。由于这些化合物与宿主系统共同进化，它们可能比合成药物提供安全性优势。
虽然当前工作阐明了小鼠和猪模型中的基本机制，但转化研究对于确认L-茶氨酸和罗伊氏乳杆菌定植在人类中的治疗潜力至关重要。鉴于人类微生物组和代谢调节的复杂性，未来的临床试验应评估调节这一通路的剂量、递送方法和长期影响。尽管如此，这项研究为以微生物代谢物为中心、针对BCAA代谢失调特征的代谢障碍的干预措施奠定了坚实基础。
总之，发现肠道微生物群衍生的代谢物通过表观遗传和翻译后修饰促进宿主BCAA分解代谢，代表了理解宿主-微生物群相互作用的范式转变。靶向这一通路可能彻底改变对抗肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的治疗方法，这些疾病目前在全球范围内构成重大的公共卫生挑战。随着代谢疾病在全球范围内持续升级，利用微生物代谢物的力量为精准医学和微生物组治疗提供了一个有希望的前沿。
这项开创性工作不仅将L-茶氨酸的生物学意义扩展到了其传统的神经活性作用之外，还突显了肠道微生物群对系统性代谢调节的深远影响。通过揭示罗伊氏乳杆菌衍生代谢物与宿主基因调控之间的分子对话，研究人员为旨在通过增强氨基酸分解代谢来恢复代谢平衡的基于微生物组的疗法开辟了新途径。这些发现的临床转化有望通过靶向、微生物群驱动的精准治疗转变代谢疾病管理。
随着这一领域研究的不断发展，进一步阐明连接饮食、微生物群、代谢物和宿主适应性反应的互连网络将至关重要。微生物学、分子生物学、表观遗传学和代谢组学的跨学科整合处于这一激动人心的前沿领域。最终，微生物组隐藏的生化谱系为操控人类健康和疾病提供了前所未有的机会——开启微生物群介导的代谢调节的新时代。
研究主题: 通过L-茶氨酸介导的调节，肠道微生物群对宿主支链氨基酸代谢的影响。
文章标题: 肠道微生物群衍生的L-茶氨酸促进宿主支链氨基酸分解代谢。
参考文献: 王Y, 刘B, 韩Z等. 肠道微生物群衍生的L-茶氨酸促进宿主支链氨基酸分解代谢. 自然·微生物学 (2026).
图片说明: 人工智能生成
数字对象标识符: 10.1038/s41564-025-02236-9
标签: 氨基酸分解增强, 氨基酸分解机制, 支链氨基酸代谢, 无菌动物与常规动物研究, 肠道微生物群与代谢健康, L-茶氨酸与肠道细菌, 罗伊氏乳杆菌效应, 代谢障碍与BCAAs, 代谢健康突破, 代谢中的微生物-宿主相互作用, 微生物组学研究中的分析, 肥胖与胰岛素抵抗联系
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