摘要
背景 除左心室射血分数(LVEF)外，生物标志物可能改善急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的风险分层。本研究评估了N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、C反应蛋白(CRP)与急性STEMI患者队列死亡率之间的关联。
方法 这是一项前瞻性观察性队列研究，纳入2020年7月至2023年10月间入住三级心血管疾病中心的再灌注急性STEMI患者。所有患者均接受NT-proBNP和CRP检测。评估了NT-proBNP、CRP与全因死亡率之间的关联，并与出院前LVEF相关联。
结果 队列包括566名平均年龄为63岁的患者。中位随访39个月后，出院后全因死亡率达到13.4%。NT-proBNP与死亡率相关，且不受LVEF影响（在LVEF<50%时，对数转换NT-proBNP每增加1个标准差，风险比(HR)为2.34，p<0.001；在LVEF≥50%时，HR为2.36，p=0.004），但CRP与死亡率的关联仅在LVEF<50%的患者中显著（HR 1.55，p=0.003）。在整个队列中，调整年龄、性别、糖尿病、基线高敏心肌肌钙蛋白T(hs-cTnT)、CRP、最终心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级和降低的LVEF后，NT-proBNP仍与死亡相关（HR 1.45，p=0.03）。在LVEF保留的患者中，常规NT-proBNP检测（曲线下面积(AUC)为0.753(0.642–0.863)，p<0.001）相比单独LVEF评估（AUC 0.592(0.453–0.730)，p=0.18）改善了风险分层。
结论 在一组稳定的急性STEMI幸存者队列中，NT-proBNP与hs-cTnT和LVEF无关的中期全因死亡率相关。CRP与死亡率的关联仅在LVEF<50%的患者中显著。
本领域已知信息
- N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)和C反应蛋白(CRP)均未被常规推荐用于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的风险分层。
本研究新增内容
- 在一组稳定的急性STEMI幸存者队列中，我们发现NT-proBNP检测改善了LVEF降低和保留患者的風險分层效果，但CRP仅能预测LVEF<50%患者的死亡率。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响
- 在STEMI背景下，神经激素和炎症生物标志物的预后能力可能有助于识别常规评估结果预测因子未能捕获的高风险患者类别。
引言
尽管及时进行再灌注治疗并改善了二级预防措施，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)仍与显著的发病率和死亡率相关[1,2]。因此，更精确的风险分层对个体化定制再血管化后治疗和随访至关重要。
左心室射血分数(LVEF)长期以来被视为急性STEMI患者无创影像学风险预测的基础[2,3]。常规出院前超声心动图LVEF评估用于指导治疗强度[2]。数十年来，射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)一直是STEMI后心力衰竭(HF)的主要类型[4]。然而，STEMI流行病学的变化和基于证据的治疗方法的广泛应用导致了更好的短期生存率和更低的左心室(LV)不良重构发生率[4–6]。因此，范式发生了转变，STEMI幸存者中呈现射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的比例有所增加[5,6]。由于STEMI患者的心脏保护药物推荐高度依赖LVEF评估[1,2]，大量不符合超声心动图标准但易受伤害的STEMI幸存者可能从超越LV功能评估的改进风险分层中获益[7]。
尽管NT-proBNP在HF诊断和管理中已证明其作用，但目前指南不推荐在STEMI患者中常规进行NT-proBNP检测[1,2]。影响NT-proBNP水平的众多因素（如年龄、慢性肾病和心房颤动）、缺乏标准化测量时间表，以及NT-proBNP指导的药物治疗对结果的影响尚不明确，这些可能阻碍了NT-proBNP检测在急性心肌梗死患者中的普遍采用。心肌牵张、内分泌激活和心肌缺氧导致NT-proBNP值升高[8]。然而，在STEMI患者中，利钠肽的增加和不良结果风险也可能与其他机制相关，如微血管功能障碍、内皮损伤或持续性炎症[6,9,10]。C反应蛋白(CRP)是公认的低度系统性炎症标志物[11]，已与急性冠脉综合征患者的心血管事件相关[12,13]。然而，在二级预防中通过CRP筛查炎症并未常规进行[13]。在这方面，除无创影像学外，神经激素和炎症生物标志物的联合评估可能改善再灌注STEMI后的风险分层，并识别可能从更密集监测和治疗中获益的易受伤害患者类别。
本研究的目的是评估在当代再灌注急性STEMI患者队列中，NT-proBNP、CRP与中期全因死亡率之间的关联及其与LV收缩功能的关系。
方法
研究人群
这是一项前瞻性、观察性、单中心队列研究。2020年7月至2023年10月期间，连续入住克卢日-纳波卡尼古拉·斯坦乔iu心脏研究所("Niculae Stăncioiu' Heart Institute, Cluj-Napoca")的急性STEMI患者被纳入罗马尼亚心肌梗死后左心室不良重构注册研究(REDEFINE-HF)。研究在一家具备24/7原发性经皮冠状动脉介入治疗(PCI)能力的三级心血管疾病中心进行。症状发作48小时内入院的急性STEMI患者被筛选纳入。STEMI诊断基于指南建议[2,14,15]。排除并发COVID-19感染、缺少LVEF测量、NT-proBNP或CRP数据的患者。机械并发症或心源性休克的存在不作为排除标准，但由于数据不完整或早期院内死亡，大多数此类严重表现的患者未纳入出院后生存分析。总缺血时间定义为症状发作至导丝通过罪犯病变远端的时间。Killip分级用于根据HF体征的存在和严重程度对患者进行分类[16]。显性HF定义为Killip II、III或IV级。
本研究符合《赫尔辛基宣言》中概述的原则。
治疗方案
急性事件的治疗遵循当前标准护理[2,14]。所有患者接受双联抗血小板治疗，包括阿司匹林和替格瑞洛或氯吡格雷。手术期间给予普通肝素或低分子量肝素。所有接受PCI的患者均植入药物洗脱支架。心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流和从入院到手术后60分钟的ST段分辨率百分比用于评估再灌注成功率。根据当前实践，对所有患者应用指南指导的药物治疗和二级预防措施[2,14]。
实验室分析
梗死大小基于入院时和PCI后48小时的高敏心肌肌钙蛋白T(hs-cTnT)水平进行估算。住院前24–72小时内，患者接受常规NT-proBNP和CRP检测。所有患者均可获得完整的血细胞计数、血清肌酐、血糖和测量的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇值。NT-proBNP和CRP使用罗氏cobas化学分析仪(Roche Diagnostics, Rotkreuz, CH)测量。估算的肾小球滤过率(eGFR)使用肾脏疾病饮食改良公式确定[17]。
超声心动图评估
超声心动图评估使用Vivid E95超声系统(GE Healthcare, Horten, Norway)进行。PCI后5天内进行全面的经胸超声心动图检查。使用双平面Simpson法测量LVEF。通过手动追踪LV心内膜轮廓计算LV收缩末期和舒张末期容积。乳头肌和小梁保留在LV腔内[18]。当两个或更多连续LV节段显示不当时[19]，或检查者认为必要时，自由使用Sonovue(Bracco, Milan, Italy)造影剂以改善心内膜边界显影。LVEF<50%被归类为降低，LVEF≥50%被归类为保留。
结局
患者随访在6个月时进行，然后每年一次直至2025年4月。死亡数据从医院或初级保健医生记录或患者亲属访谈中收集。通过国家保险系统的电子记录可获取所有患者的生存状态信息。由于无法确定所有患者的死亡原因，将全因死亡率定义为临床终点。
患者和公众参与
患者和公众未参与研究设计或实施。
统计方法
使用Kolmogorov-Smirnov和D'Agostino检验评估数据分布。当数据符合正态分布时，连续数据总结为均值±标准差。否则，使用中位数和四分位距。根据适当情况，使用Student's t检验或Mann-Whitney检验比较连续变量。分类数据以计数和比例表示，并使用χ2检验进行比较。
构建Kaplan-Meier曲线进行生存分析，并使用log-rank检验进行比较。
使用单变量Cox比例风险回归分析评估感兴趣变量与死亡率之间的关联。在单变量分析中与死亡率显著相关的变量(p<0.05)随后被纳入多变量模型。计算对数转换NT-proBNP和CRP水平每增加1个标准差的死亡率风险比(HR)，以及相应的95%置信区间(CI)和p值。
构建受试者工作特征(ROC)曲线以评估NT-proBNP和CRP作为死亡率预测因子的准确性。ROC曲线下面积(AUC)用作性能的标量度量，Youden指数用于推导最佳截断值。使用DeLong方法比较AUC。计算每个预测模型的综合判别改善值，以反映NT-proBNP和CRP检测对标准LVEF评估的增量预后价值。
使用GraphPad Prism V.10.4.0 for Windows (GraphPad Software, San Diego, California, USA)和MedCalc (V.22.014, MedCalc Software)进行统计分析。双侧p值<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
基线患者特征
纳入分析(n=566)和排除(n=519)患者的基线特征见补充表S1。与纳入分析的患者相比，排除患者的心源性休克、机械并发症发生率更高，院内死亡率也更高。
纳入分析的患者平均年龄为63±12岁。总缺血时间的中位数(四分位距)为390(230–720)分钟，平均LVEF为47±11%，在再血管化后中位数(四分位距)为3(2–4)天时测量。61.5%的患者在入院时有活跃吸烟史。
在索引住院期间，347名(61.3%)患者LVEF<50%。LVEF降低的患者更可能处于Killip II–IV级，hs-cTnT、NT-proBNP和CRP值更高，中度或更严重二尖瓣反流(MR)的发生率也更高(所有p<0.001)。按LVEF类别分层的队列临床特征见表1。
表1 按LVEF分类的患者特征
结局
院内死亡率达到2.1%。中位(四分位距)随访时间为39(24–46)个月后，LVEF降低患者的出院后全因死亡率为16.9%，LVEF保留患者为8.7%(p=0.006)。生存曲线见图1。死亡患者年龄更大，糖尿病更常见，术后TIMI血流低于3级的发生率更高(所有p<0.001)。较高的hs-cTnT、NT-proBNP、CRP、中性粒细胞/淋巴细胞(N/Ly)比值和基线血糖，以及中度或更严重MR的存在，也与不良结局相关(所有p<0.001)。未使用β受体阻滞剂或ACE抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂治疗与较差的生存率相关(p=0.03和0.05)。LVEF保留和降低患者中临床、实验室、手术特征与死亡率的关联见补充表S2。
图1 Kaplan-Meier生存曲线按LVEF类别分层。LVEF，左心室射血分数；STEMI，ST段抬高型心肌梗死。
生物标志物与患者特征之间的关联
在整个队列中，NT-proBNP和CRP的中位值分别为1179(417–3154) pg/mL和9.2(2.9–26.7) mg/dL。大多数患者在入院后24小时内进行生物标志物检测。NT-proBNP高于中位数的患者年龄更大，男性比例较低(两者p<0.001)，高血压(p<0.001)、糖尿病(p=0.01)发生率更高，eGFR较低，CRP较高(两者p<0.001)。年龄较大(p<0.001)和糖尿病(p=0.02)也与较高的CRP相关。NT-proBNP和CRP高于中位数的患者更常见Killip II–IV级表现，总缺血时间显著更长，hs-cTnT值更高，ST段分辨率百分比较低，LVEF较低，随访死亡率较高(所有p<0.001)(表2)。
表2 按中位NT-proBNP和CRP值分类的患者特征
作为死亡率预测因子的生物标志物
在单变量Cox比例风险回归分析中，NT-proBNP(对数转换NT-proBNP每增加1个标准差，HR 2.51；95% CI 1.90至3.34，p<0.001)和CRP(对数转换CRP每增加1个标准差，HR 1.53；95% CI 1.21至1.95，p<0.001)与全因死亡率相关。按LVEF进行的分析显示，NT-proBNP与死亡率的关联在LVEF<50%(HR 2.34，95% CI 1.69至3.29，p<0.001)和LVEF≥50%(HR 2.36，95% CI 1.33至4.31，p=0.004)患者中均显著，而CRP与死亡率的关联仅在LVEF<50%患者中显著(HR 1.55，95% CI 1.16至2.09，p=0.003)。按LVEF类别和中位NT-proBNP及CRP值分类的患者死亡率见补充表S3。在整个队列中，调整年龄、性别、糖尿病、PCI后TIMI血流分级、基线hs-cTnT、CRP和LVEF降低后，NT-proBNP仍与全因死亡率相关(HR 1.45，95% CI 1.03至2.05，p=0.03)(表3)。
表3 死亡率的未调整和多变量调整风险比
在STEMI后出院存活的患者中，NT-proBNP与死亡率关联的最佳截断值为2282 pg/mL(AUC 0.720，95% CI 0.681至0.757，p<0.001)，而CRP与死亡率关联的最佳截断值为16.5 mg/dL(AUC 0.654，95% CI 0.613至0.694，p<0.001)。在NT-proBNP或NT-proBNP和CRP值均超过截断值的患者中观察到更差的中期生存率(图2)。值得注意的是，无论是否存在显性HF，NT-proBNP>2282 pg/mL与死亡率的显著关联均被观察到(HF体征：HR 3.87，95% CI 1.72至10.22，p=0.003；无HF体征：HR 2.59，95% CI 1.38至4.80，p=0.002)。事实上，在入院时Killip I级患者的亚组分析中，调整基线hs-cTnT和LVEF降低后，NT-proBNP仍与全因死亡相关(HR 1.63，95% CI 1.10至2.47，p=0.01)。
图2 按NT-proBNP和CRP组合截断值分层的Kaplan-Meier生存曲线。CRP，C反应蛋白；NT-proBNP，N末端B型利钠肽原。
在ROC曲线分析中，结合NT-proBNP和CRP检测与标准LVEF评估的模型预测了LVEF保留和降低患者的出院后全因死亡率。虽然直接比较时模型间AUC无显著差异，但AUC绝对增加值表明，将NT-proBNP和CRP检测添加到LVEF评估中改善了LVEF降低患者的风险分层(图3A)。在LVEF保留患者中，添加NT-proBNP检测改善了风险分层效果(与单独LVEF评估相比，p=0.06)，但未观察到CRP检测的附加预测价值(图3B)。在整个队列中，NT-proBNP和LVEF联合模型使死亡率预测提高了6.9%，而NT-proBNP、CRP和LVEF联合模型使死亡率预测提高了7.3%，相比单独LVEF测量。
图3 按LVEF类别的死亡率ROC曲线分析。(A) AUC绝对增加值显示，在LVEF降低患者中，结合NT-proBNP和CRP检测可改善LVEF评估的风险分层效果。模型间直接比较时AUC无显著差异。(B) LVEF评估基础上的常规NT-proBNP检测改善了LVEF保留患者的风险分层效果(ROC曲线比较p=0.06)，但CRP检测的附加效应为零。AUC，曲线下面积；CRP，C反应蛋白；LVEF，左心室射血分数；NT-proBNP，N末端B型利钠肽原；ROC，受试者工作特征。
讨论
在一组接受机械再灌注和指南指导药物治疗的STEMI患者队列中，我们发现：(1)入院后24–72小时内测量的NT-proBNP与中期全因死亡率相关；(2)虽然NT-proBNP与死亡率的关联不受LVEF和肌钙蛋白T影响，但CRP仅在LVEF<50%患者中是死亡率的预测因子；(3)NT-proBNP检测改善了LVEF降低和保留患者的风险分层效果。
NT-proBNP与死亡率的关联可能归因于其识别易发生不良结局的老年、病情更重人群的能力[9]。与其他报告类似，本研究表明NT-proBNP值高的患者年龄更大，合并症更广泛，如高血压、糖尿病和慢性肾病[9,20,21]。然而，在本研究中，调整年龄、基线合并症、LVEF降低和肌钙蛋白T后，NT-proBNP与死亡率的关联仍显著。此外，无论是否存在显性HF，NT-proBNP均与死亡率相关。在这方面，本研究为常规NT-proBNP测量在急性STEMI患者风险分层中的价值提供了证据，超越了两个最有力的结果预测因子：出院前LVEF和显性HF[5,22,23]。最重要的是，我们证明了联合NT-proBNP和LVEF评估改善了LVEF降低和保留STEMI患者的死亡率预测。
本研究中观察到的NT-proBNP中位浓度(1179 pg/mL)低于PARADISE-MI(前瞻性ARNI与ACE抑制剂试验以确定在心肌梗死后减少心力衰竭事件方面的优越性)研究者的报告值(1757 pg/mL)[9]，可能反映了队列不同的临床结构，因为PARADISE-MI试验仅纳入急性心肌梗死并发LV收缩功能障碍、肺充血或两者的患者。在LVEF<50%的患者组中，观察到的NT-proBNP中位浓度1581 pg/mL更接近PARADISE-MI研究者报告的值。然而，必须指出血液样本采集时间不同：本研究为入院后24–72小时，而PARADISE-MI试验为心肌梗死后0.5–7天[9]。
LVEF保留但NT-proBNP浓度高的患者中观察到的高死亡率(16.9%)令人担忧，因为这接近LVEF低且NT-proBNP高的患者死亡率(20.7%)。尽管如此，这一结果与挪威心肌梗死注册研究的最新分析一致，该分析显示约23%有HF症状且LVEF保留的患者在1年后死亡[24]。在这项真实世界队列研究中，Jortveit及其同事还表明，HF症状的存在导致LVEF保留患者的预后显著恶化，而在LVEF降低患者中仅带来有限的附加风险[24]。虽然他们的HF定义完全基于临床，但NT-proBNP和CRP的评估使我们能够探索与关联相关的潜在机制。因此，一个重要观察结果是，NT-proBNP和CRP浓度高的患者总缺血时间显著更长，肌钙蛋白T更高，ST段分辨率更低，尽管实现了相似的PCI后TIMI 3级血流率。在再灌注STEMI患者中，ST段分辨率是组织再灌注的替代标志物[25]，与临床结局密切相关[26]。缺血-再灌注损伤背景下的炎症存在有助于微血管损伤程度并决定最终梗死大小[27,28]。先前研究表明，炎症负担在梗死面积较大和LVEF降低的患者中可能更广泛[28]，我们的观察结果也支持这一点——CRP与死亡率的关联仅在LVEF<50%患者中显著。
我们这项具有前瞻性数据收集的队列研究为神经激素和炎症生物标志物与急性STEMI患者结局之间的关联提供了重要的新见解。我们证明联合NT-proBNP和LVEF评估改善了结局预测，无论是否存在LV收缩功能障碍，并展示了联合NT-proBNP和CRP检测对LVEF降低患者风险分层的附加预测价值。在这方面，神经激素和炎症生物标志物的预后能力可能有助于识别常规评估结果预测因子未能捕获的高风险患者类别。这些患者是否可能从更密集的抗血栓治疗、神经激素拮抗或强效抗炎治疗中获益，仍有待未来研究证实[20,29]。本研究结果应在高风险患者人群背景下解读，该人群活跃吸烟、高血压患病率高，且总缺血时间相对较长。
本研究的主要局限性与样本量较小相关，这导致按LVEF组分层队列时统计功效降低。尽管未对LVEF轻度降低(40%–49%)患者进行单独分析，但先前研究表明，LVEF<50%和传统的LVEF<40%截断值在预测长期死亡率方面表现相似[23]。此外，6个月随访的综合超声心动图将提供有关成功再灌注后功能恢复程度的重要信息，因为心肌顿抑的存在可能影响早期LVEF评估[30]。必须提及使用全因死亡率作为终点，因为基于死亡原因的分析将为与测试生物标志物的关联提供额外见解。虽然研究的前瞻性设计具有生物标志物和超声心动图评估的预定时间点，支持了我们结果的有效性，但必须承认缺乏NT-proBNP和CRP的连续和峰值水平，因为这可能提供更好的预后信息。此外，没有关于既往LV收缩功能、左心房心肌病和HF的数据。虽然对大多数急性STEMI患者来说不可避免，但这一局限性是一个混杂因素，因为某些患者的NT-proBNP水平升高可能早于急性事件。多变量分析中使用基线hs-cTnT值也必须作为局限性提及，因为48小时值将是梗死大小的更好替代标志物。然而，重要的是要注意，升高的基线hs-cTnT值也可能反映晚期就诊，因此代表更高风险的患者类别。该注册表未包含关于并发呼吸道、尿路感染或脓毒症的信息，无法确定其对CRP水平的影响。然而，无论潜在病理如何，升高的CRP浓度都会显著增加心血管风险，不应忽视[31]。最后，本研究结果应在相对稳定的急性STEMI人群背景下解读，因为大多数表现严重的患者（如心源性休克和机械并发症）由于数据不完整或早期院内死亡而被排除在分析之外。
结论
在一组稳定的急性STEMI幸存者队列中，升高的NT-proBNP与LVEF和肌钙蛋白T水平无关的中期死亡率增加相关。虽然NT-proBNP与死亡率的关联不受LVEF影响，但CRP仅在LVEF<50%患者中是死亡率的预测因子。我们的结果表明，NT-proBNP和CRP检测对急性STEMI患者的风险分层具有附加预后价值，超越了常规评估的结果预测因子。
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