威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员揭示了肠道微生物如何通过胆酸影响结肠癌的发展。一种胆酸通过支持FXR蛋白来减缓肿瘤生长，而另一种则通过抑制该蛋白加速癌症发展。来自小鼠模型和人类类器官的研究结果为结直肠癌的早期检测和新的靶向疗法提供了路径。
要点
- 微生物胆酸的双重作用： 两种由肠道微生物修饰的胆酸影响结肠癌：一种减缓肿瘤生长，另一种促进其发展。
- FXR蛋白的作用： 胆酸影响FXR蛋白，该蛋白对肠道健康至关重要，导致肿瘤效应的对立。
- 治疗潜力： 这些见解为通过胆酸调节进行结肠癌检测和靶向治疗提供了新的途径。
生活在我们肠道中的微生物通过重塑肝脏产生的胆酸帮助我们消化食物。事实证明，这两种由微生物修饰的胆酸可能以相反的方向影响我们患结肠癌的风险。
这种胆酸与结肠癌风险之间的联系最近被威斯康星大学麦迪逊分校的科学家们发现，他们试图更好地理解肠道微生物与人体之间的关系。
在许多方面，这种关系围绕着一种名为法尼醇X受体（FXR）的特定蛋白质展开，该蛋白质通过与胆酸的密切关系维持健康的肠道。FXR控制肝脏中胆酸的产生，但它也以不同的方式响应微生物修饰的各种胆酸。
“一些微生物胆酸支持FXR的功能，而另一些则对抗它，”威斯康星大学麦迪逊分校药学院助理教授Ting Fu说。Fu及其同事之前已将该蛋白确定为治疗炎症性肠病和结肠炎的有希望的药物靶标，这些疾病是一种使人衰弱的胃肠道疾病，会增加患结肠癌的风险。
现在，由Fu、药学教授Jiaoyang Jiang和威斯康星大学医学院和公共卫生学院副教授Dustin Deming领导的团队已经确定了两种在肠道肿瘤发展过程中对FXR具有相反影响的微生物胆酸，其中一种支持其功能，另一种抑制其功能。
重要的是，胆酸对FXR的影响转化为它们对肿瘤生长的影响，但有一个转折点。支持该蛋白功能的胆酸减缓癌症的生长，而抑制FXR的胆酸则成为肿瘤的燃料。
这些结果在研究人员研究的结肠癌小鼠模型以及从结肠癌患者衍生的类器官中是一致的。
这是首次将这些特定的微生物胆酸与结直肠癌的发生或保护联系起来。该团队的研究成果最近发表在《美国国家科学院院刊》上。这些结果现在提供了一条路线图，用于调查潜在的新癌症检测方法和新型治疗方法。
“理解这些复杂的机制是改善早期检测和开发结直肠癌靶向疗法的重要一步，”威斯康星大学药学院博士后研究员Xingchen Dong说，他是该论文的第一作者。“这项研究不仅加深了我们对肠道微生物群与癌症之间复杂关系的理解，还为可能惠及全球数百万人的医学进步开辟了新的途径。”
Fu表示，胆酸在肠道肿瘤发展中的相反作用突显了我们肠道内微生物群落的复杂性。
“我认为微生物以这种方式修饰胆酸并对我们的身体产生如此大的影响是非常有趣的，”她说。“我们体内的微生物比我们自己的细胞还要多，因此当它们的环境发生改变，如肿瘤生长时，一些有益的微生物会尝试帮助我们纠正这种情况。但这完全取决于它们所需的营养。”
参考文献： Dong X, Sun F, Secaira-Morocho H, et al. The dichotomous roles of microbial-modified bile acids 7-oxo-DCA and isoDCA in intestinal tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2024;121(47):e2317596121. doi: 10.1073/pnas.2317596121
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