肠道细菌或可调节天冬酰胺在肿瘤生长与免疫反应间的平衡作用
2026年1月29日
插图描绘了肠道微生物组，即生活在肠道中的数万亿微生物。饮食、肠道微生物群和肿瘤浸润免疫细胞的相互作用可能影响癌症生长和对治疗的反应。图片来源：Shutterstock
一项新研究揭示，根据威尔康奈尔医学院研究人员的说法，肠道细菌如何帮助确定饮食中的氨基酸天冬酰胺是促进肿瘤生长还是激活免疫细胞对抗癌症。这将肠道微生物组——由生活在肠道中的数万亿微生物组成——定位为人体对癌症和现代癌症治疗（如免疫疗法）反应的核心角色。
顾春君（CJ）博士
发表在《Cell Microbe and Host》杂志1月2日刊上的研究结果可能带来一种新的癌症治疗方法和监测策略——临床医生未来可能无需直接靶向肿瘤，而是通过重塑肠道微生物组或调整饮食来饿死肿瘤，同时增强免疫细胞活性。
顾春君博士表示：“我们的研究表明，必须考虑饮食、肠道微生物群和肿瘤浸润免疫细胞的相互作用如何影响癌症生长和对治疗的反应。我们不能忽视这一关键层面的调控。”顾博士是威尔康奈尔医学院代谢健康Halvorsen家族研究学者、免疫学副教授，共同领导了这项研究。
这项研究是与共同通讯作者戴维·阿蒂斯博士（Jill Roberts炎症性肠病研究所所长、免疫学Michael Kors教授）和尼古拉斯·柯林斯博士（免疫学助理教授、Friedman营养中心成员）密切合作的成果，两人均来自威尔康奈尔医学院。
微生物消耗肠道天冬酰胺
研究人员首先在携带人类肠道微生物群的小鼠模型中证实，某些细菌可以消耗氨基酸并影响肿瘤进展。接着，他们聚焦于天冬酰胺，这是一种支持蛋白质合成并促进细胞存活的氨基酸。在肿瘤内部营养贫乏环境中的癌细胞和CD8+ T细胞（直接攻击和破坏肿瘤细胞的细胞毒性免疫细胞）都需要这种氨基酸才能保持活性。
为了解微生物群天冬酰胺代谢的影响，研究团队使用了卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus），这是一种常见的肠道细菌，具有名为bo‑ansB的基因，该基因编码一种分解天冬酰胺的酶。通过小鼠模型，研究人员发现当bo‑ansB基因存在时，B. ovatus会消耗肠道中更多的天冬酰胺，因此更少的天冬酰胺被吸收到血液中并输送到肿瘤。
当bo‑ansB基因被敲除时，细菌无法在肠道中消耗天冬酰胺，因此更多的氨基酸到达血液循环和肿瘤。这表明细菌控制着离开肠道的天冬酰胺总体水平，并塑造了肿瘤和免疫细胞共享的“战场”。
在喂食额外饮食天冬酰胺的结直肠癌小鼠模型中，携带bo-ansB的细菌促进了肿瘤生长。而在携带bo‑ansB缺失细菌的小鼠中，相同的富天冬酰胺饮食产生了相反效果：更多的天冬酰胺到达肿瘤并被CD8+ T细胞吸收。这触发了免疫细胞进入与持久、有效抗肿瘤反应相关的“干细胞样”状态。相比之下，天冬酰胺不足时，CD8+ T细胞抑制肿瘤生长的效果较差。
癌症杀伤细胞的营养开关
研究表明，当移除bo‑ansB时，肿瘤微环境中较高的天冬酰胺水平促使CD8+ T细胞在其细胞表面表达更多的蛋白质转运蛋白（SLC1A5），这对对抗癌细胞至关重要。干细胞样的CD8⁺ T细胞是免疫细胞的可再生来源，可成熟为癌症杀伤T细胞。一旦激活，这些杀伤细胞通过产生强大的免疫因子来攻击肿瘤，帮助摧毁癌细胞。阻断SLC1A5会消除高天冬酰胺水平带来的益处。
除了天冬酰胺外，顾实验室还对探索可能通过抑制肿瘤生长或增强抗肿瘤活性来影响肿瘤负担的其他途径感兴趣。顾博士表示：“许多研究表明，我们微生物群产生的酶以及代谢物如小分子和蛋白质，可能是癌症进展的潜在生物标志物。”顾博士也是Jill Roberts炎症性肠病研究所的成员。
这引发了未来癌症治疗将免疫疗法与定制饮食和微生物组靶向策略相结合的可能性，例如设计益生菌、工程化原生肠道细菌或个性化饮食计划，以精细调节氨基酸的可利用性。
柯林斯博士表示：“我们认为继续研究饮食、微生物群和免疫系统之间的相互作用至关重要，因为不同的饮食可能会增强一个人的免疫系统，但对另一个人则不然，这取决于他们拥有的微生物群类型。我们的目标是个性化治疗，即我们可以定制特定饮食，使其与个人的微生物群协同作用，以增强免疫系统对抗癌症。”
威尔康奈尔医学院的许多医生和科学家与外部组织保持关系并合作，以促进科学创新和提供专家指导。该机构公开这些披露以确保透明度。有关此信息，请参阅戴维·阿蒂斯博士的个人资料。
本研究得到了美国国立卫生研究院资助1DP2HD101401-01、DK135816-01、R01CA299862、R01AI178683、R00AI173660DK126871、AI151599、AI095466、AI095608、AI142213；额外支持来自美国国立卫生研究院资助AI172027、DK132244、K99CA290052、R01 CA274534、R01 CA271619和R01 CA282072。Kenneth Rainin基金会和克罗恩病与结肠炎基金会也提供了资金支持。
【全文结束】
