关键要点
- 加州大学洛杉矶分校研究人员在小鼠研究中发现，衰老肌肉中的干细胞积累一种名为NDRG1的保护性蛋白质，这虽减缓了组织修复速度，但延长了细胞存活时间，揭示了衰老涉及功能与韧性之间的根本权衡。
- 当科学家在老年小鼠中阻断NDRG1时，肌肉干细胞行为恢复如年轻细胞，加速损伤后修复；然而，随时间推移更少干细胞存活，损害多次损伤后的再生能力。
- 研究表明，仅使老年细胞表现年轻可能不足；未来疗法需平衡快速修复能力与长期细胞生存，以有效对抗与年龄相关的衰退。
衰老肌肉在损伤后愈合较慢——这对许多老年人来说是熟悉的令人沮丧的现实。
加州大学洛杉矶分校一项在小鼠中进行的新研究揭示了一个意外原因：衰老肌肉中的干细胞积累更高水平的一种蛋白质，这种蛋白质减缓其激活和修复组织的能力，但帮助细胞在衰老组织的恶劣环境中存活更久。
今天发表在《科学》杂志上的研究结果表明，与年龄增长相关的一些分子变化实际上可能是保护性适应，而非纯粹的有害效应。“这引导我们以新的方式思考衰老，”该新研究的高级作者、加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究埃利和埃迪特·布罗德中心主任托马斯·兰多博士说。
“这有违直觉，但经历衰老存活下来的干细胞可能实际上是最不具功能的那些。它们存活不是因为它们最擅长工作，而是因为它们最擅长生存。这为我们理解为何组织随年龄衰退提供了完全不同的视角。”
由博士后学者金敏康和丹尼尔·本杰明领导的研究团队比较了从年轻和老年小鼠中分离的肌肉干细胞，发现一种名为NDRG1的蛋白质随年龄显著增加——在老年细胞中水平达到年轻细胞的3.5倍。NDRG1充当细胞刹车，抑制一种名为mTOR的关键信号通路，该通路通常促进细胞激活和生长。
为测试NDRG1是否是导致衰老中肌肉修复变慢的原因，研究人员让小鼠自然衰老至相当于人类约75岁的年龄，然后阻断NDRG1的活性。老年肌肉干细胞立即恢复如年轻细胞，快速重新激活并加速损伤后肌肉修复。
然而，这种恢复青春是有代价的。没有NDRG1的保护作用，随时间推移更少肌肉干细胞存活，限制了肌肉组织在多次损伤后再生的能力。
“可以将其比作马拉松选手与短跑选手，”兰多说，他同时也是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的神经病学教授。“年轻动物中的干细胞功能亢进——非常擅长它们的工作，即短跑，但不适合长期；它们能跑完100码短跑，但连马拉松一半都跑不完。相比之下，老年干细胞像马拉松选手——反应较慢，但更适合长途跋涉。然而，使它们在长距离中如此熟练的正是使它们不擅长短跑的原因。”
研究团队通过多种方法验证了他们的发现，在实验室培养皿和活体组织中研究了来自年轻和老年小鼠的肌肉干细胞。结果一致显示，NDRG1积累既减慢了干细胞快速激活和修复肌肉的能力，又增强了它们的长期生存和韧性。
研究建议，NDRG1表达增加是通过科学家称之为“细胞存活偏差”产生的——未能积累足够NDRG1的干细胞随时间死亡，留下一群较慢但更有韧性的细胞。
“一些看似有害的与年龄相关变化——如较慢的组织修复——实际上可能是必要的妥协，以防止更糟糕的情况：干细胞池的完全耗尽，”兰多说。
兰多将此与自然界中观察到的进化权衡相比较。正如在恶劣条件下（如干旱、饥荒或严寒）的动物会启动冬眠等韧性程序而牺牲繁殖一样，干细胞在衰老压力下似乎将资源从其生殖功能（制造更多细胞）转移到生存程序。
“物种通过繁殖而生存，但在匮乏时期，动物会启动自身的韧性程序，”兰多说。“自然界中有许多在压力时期将资源分配给生存的例子。这与我们在细胞水平上看到的完全一致。”
研究结果可能对开发平衡干细胞激活与生存的疗法有影响，尽管兰多警告说“没有免费午餐。我们可以暂时改善某些组织的老年细胞功能，但每次这样做，都可能带来潜在成本和副作用。”
研究团队将继续调查分子水平上控制生存与功能平衡的因素。
“这个基因几乎就像我们打开的通往理解控制这些权衡的门户，这些权衡不仅对物种进化至关重要，也对个体内部组织的衰老至关重要，”兰多说。
该研究由美国国立卫生研究院、诺米斯基金会、银河研究基金会、赫沃路申基金会和韩国国家研究基金会资助。
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