目的：我们研究了在中年时期居住在更绿化社区是否与晚年认知衰退速度减慢有关。
方法：我们使用了来自人群为基础的动脉粥样硬化多种族研究（MESA）的2881名参与者的数据。利用地理编码的居住地址（1980-2009年）计算中年时期（45-54岁）10年平均年归一化植被指数值（基于卫星影像）作为中年社区绿化暴露。在参与者年龄≥55岁时进行约10年的认知测试，涵盖全球认知和处理速度。多变量线性混合效应回归模型估计了中年10年绿化指标与晚年全球认知和处理速度z分数之间的关联，以及绿化-认知关联是否因首次认知访视年龄而异。
结果：在整体样本中，更高的中年绿化水平与处理速度的更慢年度下降相关。未发现首次认知访视年龄对关联的差异。
结论：在一个种族民族和地理多样化的美国队列中，中年时期居住在更绿化的社区与晚年认知衰退（即处理速度）更慢有关。
引言
轻度认知障碍影响约23%的65岁及以上老年人，而痴呆（严重到足以影响日常功能和活动的认知衰退）影响约11%[1]。认知衰退可以是潜在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病，AD）的标志，AD是老年人痴呆的主要原因。未来几十年，由于老年人口预计增长，受认知衰退和痴呆影响的人数将增加[2,3]。
除高龄和遗传风险因素（如载脂蛋白E）外，个体层面的可改变认知衰退和痴呆风险因素包括缺乏身体活动、血管疾病和糖尿病等[4,5]。柳叶刀委员会2024年关于痴呆预防、护理和干预的报告将45%的痴呆归因于可改变风险因素（如糖尿病、高血压、缺乏身体活动、肥胖、社会隔离）[4]。研究人员越来越多地研究可能影响老年认知功能的社区级可改变暴露[6,7,8]。促进健康的社区特征，如绿地（如公园、树冠）的存在，已被证明与更好的大脑健康（包括晚年认知功能）相关[9,10,11,12]。例如，在我们相同的队列研究（动脉粥样硬化多种族研究，MESA）中，居住在公园空间比例更高的社区的老年人更有可能维持或改善随时间推移的全球认知功能[13]。上述研究是更广泛地将社会与结构性健康决定因素（SDOH）与认知健康和AD风险联系起来的研究体系的一部分[14,15]，该体系认为SDOH是不健康行为（如缺乏身体活动等）的上游预测因素，这些行为随时间推移会增加认知衰退和痴呆风险。
社区绿化是一种可改变的环境暴露，与老年人更好的认知功能相关[16,17,18,19]。例如，一项基于英国的Whitehall II队列研究发现，在居住地周围1000米范围内绿化程度每增加四分位数间距，与约10年内全球认知下降更慢相关[17]。绿化通常使用归一化植被指数（NDVI）测量，该指数通常来自LANDSAT卫星影像，量化一个地区的健康/密集植被程度。NDVI及类似的社区绿化指标也与将更高绿化与更好认知功能联系起来的假设中介因素相关，包括增加身体活动、减少空气污染、更多的社交互动和更好的心理健康[10,20,21,22,23,24]。
虽然几项研究发现社区绿化与老年认知功能相关[10,16,17,19]，但大多数研究仅在一个时间点测量绿化和/或认知功能，并且没有已知的研究关注40-50岁（早期中年）的绿化暴露与晚年认知结果的关系。这个早期中年时期至关重要，因为AD神经病理学可能开始发展[25]。晚发性AD通常发生在65岁及以上[26]，考虑到患有AD神经病理学的个体可能在痴呆诊断前几十年仍无症状[27]，需要从45岁开始进行绿化暴露研究，以了解其对AD相关认知衰退的一级和二级预防潜力。此外，与晚年测量相比，中年时期的社区绿化测量更符合将绿化与认知衰退联系起来的假设机制（如缺乏身体活动、心脏代谢因素），因为这些中介因素预计会以慢性方式影响晚年认知。总体而言，中年时期的社区绿化可能在不症状性AD神经病理学可能发展的时期促进健康行为并减少有害环境暴露，最终预防或延迟AD诊断及其相关症状。因此，在本研究中，我们使用MESA数据来确定中年时期更高的社区绿化是否与晚年认知随时间下降更慢相关，以及关联是否因年龄组而异。
方法
样本
纵向数据来自MESA，一个以人群为基础的队列研究，招募了来自美国六个地点（北卡罗来纳州福赛斯县；纽约州纽约市；马里兰州巴尔的摩；明尼苏达州圣保罗；伊利诺伊州芝加哥；加利福尼亚州洛杉矶）的45至84岁个体[28]。MESA旨在描述亚临床心血管疾病并调查疾病进展的风险因素。在迄今为止进行的七次面对面检查（跨越2000-2024年）中，参与者提供了他们的社会人口统计学、合并症和健康史，并完成了自我报告调查、体格检查（如身高、体重、血压）、标本采集（如血液用于基因检测），以及在某些检查中的认知测试等。MESA获得了华盛顿大学机构审查委员会的批准，参与者在每个地点提供了知情同意。有关MESA研究设计的其他详细信息已在别处提供[28]。在本研究中，我们限制为具有检查5认知测试数据（即首次认知访视）（n=4716）、截至检查5没有痴呆的ICD-9诊断或认知衰退用药（n=4639）[29]、在认知能力筛查仪器（CASI）上有有效测试分数（n=4497）、拥有覆盖中年时期（45-54岁）的居住地址历史数据（n=3112）、并且没有因云层覆盖导致NDVI值缺失（最终样本n=2881）的参与者（图1）。
[图1：样本量流程图]
a 认知数据仅可从检查5起获得。b 根据住院记录、死亡证明和自报用药确定。c 排除测试管理员认为无效的CASI分数、缺失超过3个CASI组件或CASI分数<20（缺乏表面效度）。d 仅包括在其整个中年时期（45至54岁）拥有地址的个体。e 如果中年时期（45至54岁）一个或多个年度NDVI值缺失，则排除。
测量
社区绿化。参与者使用MESA的居住史问卷提供了他们1980年以来的居住地址历史。地址被地理编码到经纬度坐标，我们将其与从Google Earth Engine下载的每年约7月1日（夏季，一年中最绿的时候）的归一化植被指数（NDVI）值联系起来。NDVI通过确定近红外和红光反射之间的差异从LANDSAT卫星影像计算，量化一个地区的绿化程度，范围为-1到1（值越接近1表示越绿）。NDVI值<1表示水体，因此我们将值<1设为0，以避免低估水边地区（即NDVI范围：0到1）。根据参与者的经纬度坐标，我们推导出居住地周围270米和1230米圆形缓冲区（分别为0.16和0.76英里）的年度NDVI测量值。我们选择这些值是因为它们与先前关于250米MODIS卫星数据的文献平行，并代表了家周围直接区域以及步行可达的区域[30,31]。由于1984年之前缺乏卫星影像，1980-1983年的NDVI值被设为1984年的值。
为了确定每个参与者的中年绿化暴露，我们计算了覆盖整个中年时期的10年年度NDVI测量值的平均值。67%的参与者在中年时期（45-54岁）居住在一个地址，25%居住在2个地址，6%居住在3个地址，2%居住在≥3个地址。年度NDVI值基于45至54岁期间每年的居住地址，因此参与者的中年平均NDVI值按在各地点花费的10年时期的比例加权。缺乏地址历史数据和/或NDVI值（例如，由于云层覆盖过多）的个体被排除在这些计算之外。选择居住地周围1230米作为我们研究的主要缓冲区，因为许多研究表明，测量到约1.5公里（约1英里）的社区特征与包括认知功能在内的许多健康结果相关[13,32]。
认知。MESA参与者在跨越约10年的四个时间点接受认知测试：检查5（2010-2012）、检查6（2016-2019）、MESA MIND A附属研究访视（年份：2019-2021）和检查7（2022-2023）（图2）。CASI是全球认知功能的测量指标，评估注意力、集中力、定向力、短期记忆、长期记忆、语言、视觉构造、语言流畅性、抽象和判断，总分范围0到100（越高越好）[33]。数字符号编码（DSC）分数范围0到133，分数越高表示处理速度越好[34,35]。对于两个认知测试，我们通过首先从参与者的分数中减去样本在检查5的平均分数，然后除以检查5的标准差来计算z分数。在本研究中，我们专注于这些全球认知和处理速度的测量指标，因为它们在时间上可用，并且在先前的MESA研究中与社区特征更一致地相关联[36]。参与者可以选择用英语、西班牙语或中文完成测试[37]。由于COVID-19大流行，56.1%（778次访视）的MESA MIND A认知测试和0.1%（1次访视）的检查7认知测试通过电话或视频通话进行（所有其他认知测试均现场进行）。
[图2：绿化和认知测量时间线]
协变量。个体层面社会人口统计学包括检查5时的年龄、自我报告性别、自我报告种族民族群体（黑人、华人、西班牙裔/拉丁裔、非西班牙裔白人）、主要语言（英语、西班牙语、中文）、检查5时已婚/有伴侣（是与否）、检查5时教育水平（4个类别）和检查5时收入（4个类别）。中年社区社会经济地位（SES）基于美国人口普查（1980、1990、2000、2010）中普查区居民低于贫困线的百分比测量。我们在1980至1990、1990至2000和2000至2010年之间线性插值了普查间年份的值，以根据参与者45岁时的地址确定其中年社区SES值。
检查5时的合并症包括抑郁症状（流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）分数≥16）、糖尿病（根据空腹血糖水平或用药）、高血压诊断和/或用药、心血管疾病（即心肌梗死、心脏骤停复苏、充血性心力衰竭、冠状动脉搭桥、冠心病史）、脑血管疾病（即中风或短暂性脑缺血发作）和肥胖（体重指数≥30 kg/m²）。
载脂蛋白E（APOE）异构体先前通过单核苷酸多态性（SNP）基因分型（rs7412和rs429358）进行测定。APOE4携带者状态（是与否）定义为携带一个或两个ε4等位基因的个体，而携带ε2和/或ε3等位基因的个体则不是。
分析策略
描述性统计（如平均值和标准差（SD））描述了按中年社区绿化三分位数（T1=0.00-0.24，T2=>0.24-0.44，T3=>0.44）划分的样本的社会人口统计学、合并症、APOE4携带者状态和认知测试分数。使用多项逻辑回归（中等（T2）和高（T3）绿化与低绿化T1相比）测试这些变量按绿化三分位数的差异。使用多变量线性混合效应回归模型（每个受试者具有随机截距和斜率，以及稳健标准误[38]）来估计中年社区绿化与晚年认知领域z分数（CASI，DSC）测量指标之间的关联。在运行回归模型之前，我们通过 spaghetti图（未显示非线性关系迹象）和残差与预测图（观察到残差围绕水平零线的同方差性/随机分散）验证了绿化与认知结果之间存在线性关系。时间（自检查5首次认知访视以来的年数）包含在所有模型中，绿化×时间交互项测试了中年绿化是否与认知下降斜率平均差异相关。时间不变协变量分两步添加到模型中：（1）控制首次认知访视的协变量，具体为年龄、性别、种族民族群体、已婚/有伴侣、教育、收入、主要语言和地点（以及这些协变量与时间的交互作用，如性别×时间）（模型1）；（2）额外控制中年社区SES（及其与时间的交互作用）（模型2）。此外，我们重复了上述模型以确定关联是否因首次认知访视/检查5时的年龄组（按中位数二分：55-65岁与>65岁）而异。通过在多变量模型中包含交互项（即绿化×年龄，绿化×时间×年龄）来测试关联的年龄组差异。
我们在SAS v9.4中进行了所有分析，线性混合模型使用PROC MIXED运行。所有回归结果均报告为中年绿化每四分位数间距（IQR）增量，这提供了绿化典型分布（中间50%）的认知结果差异估计。
进行了六项敏感性分析以评估结果是否与主要分析显著不同。首先，我们重新运行了上述模型1和2，但额外控制了APOE4携带者状态（及其与自首次认知访视以来的时间的交互作用），因为它已知会增加阿尔茨海默病的风险，因此可能与加速的认知衰退相关[39,40]。其次，我们运行了模型1和2，额外控制首次认知访视时测量的合并症（即高血压、糖尿病、肥胖、心血管和脑血管疾病以及抑郁症状，及其与自首次认知访视以来的时间的交互作用），这些可能是我们应调整的混杂因素，但也可以是如果调整会掩盖绿化-认知关联的中介因素。第三，我们在逻辑回归模型中基于参与者在检查1时的年龄、性别、教育、种族民族群体、婚姻状况、地点、肥胖、糖尿病、当前吸烟者和高血压状态计算了倾向评分。第一个逻辑回归模型根据参与者特征估计了应答概率（根据我们的纳入/排除标准纳入分析样本）。第二个逻辑回归模型估计了粗略应答概率（不包含第一个模型中的协变量）。然后，通过将第二个模型的概率除以第一个模型的概率来构建每个参与者的稳定权重。然后将这些权重应用于主要分析中线性混合效应回归模型1和2，以检查我们的主要模型结果是否受到来自多个来源的选择偏差的影响（即缺少检查5、缺少协变量、在检查5之前退出/死亡）（使用SAS中的'weight'语句）。使用逆概率加权，我们根据参与者被选入分析的概率对每个观测值进行加权，这提供了如果整个原始样本（n=6814）被纳入分析时会观察到的更接近的估计[41]。第四，我们使用基于270米缓冲区而不是1230米缓冲区的中年绿化测量指标重新运行模型1和2，以评估社区边界的定义是否改变了我们的结果。第五，我们将模型1和2限制为那些亲自完成认知测试的参与者。因此，我们排除了因COVID-19大流行而通过电话或视频通话完成的第三和第四轮测试的认知测试分数。最后，考虑到个体层面SES预计是一个关键混杂因素，我们重新运行了主要回归模型，允许家庭收入在认知访视之间变化（即考虑时间变化收入）。
结果
我们的主要分析样本包括2881名参与者（图1），每个MESA城市代表389至540名个体。参与者在首次认知测试访视（检查5）时的年龄为65.8±6.0岁，53是女性，72%至少接受过一些大学教育，28%为黑人，21%为西班牙裔/拉丁裔，10%为华人，42%为白人（表1）。大约16%以英语以外的语言作为主要语言（9%西班牙语，7%中文）。28%携带至少一个APOE4等位基因（即AD风险因素）。12%的参与者存在抑郁症状（即CES-D），20%患有糖尿病，51%患有高血压，7%患有心血管疾病，3%患有脑血管疾病，39%患有肥胖。基线（检查5）时的平均CASI分数为89.2（SD=7.5），平均DSC分数为53.8（SD=17.3）。CASI的年平均下降为−0.0059单位/年（95% CI=−0.0095, −0.0023），DSC的年平均下降为−0.0323单位/年（95% CI=−0.0354, −0.0293）。
按中年社区绿化水平（即与低绿化T1相比）比较参与者特征时，生活在最高绿化三分位数（T3）的女性较少，教育水平和收入从最低绿化三分位数到最高三分位数递增（表1）。较高比例的西班牙裔/拉丁裔和华人在中年时期生活在低绿化社区（T1），而较高比例的黑人在中年时期生活在高绿化社区（T3）。中年时期生活在高绿化社区（T3）的个体较少报告晚年抑郁症状。晚年肥胖在中年时期生活在中等（T2）和高（T3）社区绿化水平的个体中更为常见。在中年绿化中等（T2）和高（T3）水平的个体中，CASI和DSC分数更高。最后，中年时期生活在中（T2）和高（T3）绿化社区的个体，其中年社区SES（贫困百分比）较低。
对于参与者住所周围1230米圆形缓冲区，中年平均绿化（NDVI）为0.33（SD=0.16，四分位数间距（IQR）=0.276）。对于参与者住所周围270米圆形缓冲区，中年平均绿化（NDVI）为0.34（SD=0.16，IQR=0.283）。按地点划分的中年平均绿化值见补充表1（范围从纽约市的0.20到北卡罗来纳州福赛斯县的0.50）。
在调整人口统计学和地点后的分析中（表2，模型1），生活在中年更绿化社区与基线CASI z分数无关（每IQR增量分数平均差异=0.037；95% CI=−0.034, 0.109）或基线DSC z分数（平均差异=−0.041, 95% CI=−0.114, 0.033）。在模型2中进一步控制社区SES后，这一结果保持一致。在调整人口统计学和地点后的分析中（表2，模型1），生活在中年更绿化社区与CASI z分数的年度下降无关（每IQR增量下降平均差异=0.005, 95% CI=−0.001, 0.011），但与DSC z分数更慢的年度下降相关（每IQR增量下降平均差异=0.012, 95% CI=0.006, 0.017）。当额外控制中年社区SES时（表2，模型2），中年绿化与CASI年度下降之间仍缺乏关联，而中年绿化与DSC更慢年度下降之间的关联仍然存在（每IQR增量下降平均差异=0.014, 95% CI=0.000, 0.020）。中年绿化-认知关联不因首次认知访视时的年龄组而异（补充表2和3）。
在敏感性分析中，额外控制APOE4携带状况和合并症对模型2的回归估计影响很小（数据未显示）。在应用逆概率加权以考虑可能的选择偏差后，估计值与表2中呈现的相似（每IQR增量DSC年平均变化=0.016, 95% CI=0.009, 0.023）（补充表4，模型2）。在定义基于住所周围270米圆形缓冲区的绿化度并排除电话/视频通话访视的两个敏感性分析中，估计值与表2相似（两次分析中每IQR增量DSC年平均变化均为0.014（95% CI=0.007, 0.020））（补充表5和6，模型2）。最后，控制时间变化家庭收入的模型与表2结果相比变化可忽略不计，中年绿化与CASI之间未观察到关联，而更高中年绿化与DSC更慢年度下降之间存在类似关联（模型2：每IQR增量DSC年平均变化=0.015, 95% CI=0.008, 0.022）（数据未显示）。
讨论
在本研究中，我们发现中年时期生活在更绿化社区的人在晚年处理速度方面每年下降更慢，中年绿化每增加一个IQR，年平均下降慢0.014单位/年。虽然起初这看似效应量较小，但已知中老年无痴呆个体的认知下降随时间推移很小到可忽略不计（例如，一项研究发现从55岁到60岁处理速度的z分数变化小于0.10）[42,43]。观察到的与中年绿化的关联相当于每年处理速度下降减缓约7.6个月（即基于样本的-0.022单位/年的年平均下降率）。这些对认知功能的潜在益处可能转化为老年痴呆发病的延迟，这需要在未来的研究中检验。
我们发现中年绿化与全球认知和处理速度年度下降之间的关联并不因首次认知访视的年龄而异。相比之下，中国纵向健康长寿调查的一项研究发现，在65-79岁较年轻年龄组中，社区绿化程度更高（住所周围500米平均NDVI）与认知障碍几率较低相关，但在≥80岁年龄组中则不然[44]。这可能表明绿化对较年轻老年人的认知功能影响更大，可能是由于较年轻老年人有更高的流动性，因此更有可能暴露于社区绿地。需要进一步调查以确定其他队列中绿化-认知关联是否因年龄组而异。
先前有一项研究调查了长期绿化暴露在时间上先于晚年测量的认知纵向变化。利用参与美国护士健康研究的16,962名女性数据，该研究发现，在晚中年时期（即61至69岁）社区绿化增加一个IQR与晚年（≥70岁）全球认知z分数下降慢0.004个单位（95% CI=0.001, 0.006）相关[16]。该研究与我们的不同之处在于，它主要关注自报为白人的女性护士，因此该研究的结果可能不适用于男性或其他种族民族或SES群体。此外，该研究关注的是晚中年时期（61-69岁）的绿化暴露，因此没有捕捉到40多岁和50多岁这个阿尔茨海默病和其他神经退行性病理可能在脑内最初形成的时期。即便如此，先前研究的结果与我们的非常相似，证实了长期暴露于更绿化的社区可能有助于减缓老年认知下降。
尽管很少有研究能与我们的研究直接比较，但多项横断面[19,45,46,47,48]和纵向[17,18]研究使用NDVI测量社区绿化，探讨了中年至老年人绿化与认知的关系。在≥45岁的研究中，两项横断面研究发现更高的社区绿化与更好的全球认知、精神运动速度/注意力和语言流畅性相关，而其他三项横断面研究则未发现绿化-认知关联[19,45,46,47,48]。两项中老年研究发现在基线更高的社区绿化与全球认知、推理和流畅性的纵向下降更慢相关，而绿化减少与随时间推移全球认知功能下降的几率更高相关[17,18]。我们的研究通过在种族多样性队列中测量中年时期的长期绿化暴露与晚年认知功能的纵向变化之间的关系，对文献做出了显著贡献。我们研究的纵向和时间性质为绿化与认知之间可能存在因果关系提供了进一步的证据。我们对中年时期暴露的研究具有重大意义，因为这是包括AD在内的神经退行性疾病引起的病理变化可能形成的时期。此外，住宅绿化暴露可能对可改变的AD风险因素（如身体活动、抑郁、糖尿病）产生长期/慢性影响，这些因素位于中年绿化暴露与晚年认知衰退之间假设的因果通路上。因此，中年时期可能是暴露于促进健康的社区环境的关键时期，可降低晚年认知衰退和痴呆发病的风险。
我们的研究有若干优势。我们采用了在时间上先于纵向测量的认知测试结果的社区绿化暴露纵向数据。MESA提供了一个地理和种族多样性样本，以及包括个体和社区层面SES在内的重要协变量数据，这有助于减少混杂偏倚。我们关注中年绿化暴露是一个关键优势，如上文进一步讨论。尽管如此，必须指出一些局限性。尽管参与者居住在美国六个城市，但研究结果可能不适用于美国其他地区。纵向认知数据包括一项全球认知测试和一项处理速度测试，但没有涵盖老龄化和阿尔茨海默病中受影响的其他特定认知领域，限制了对与绿化相关的特定认知方面的推断。参与者自我报告了1980年以来的居住地址历史，这可能导致信息偏倚（即回忆偏倚）和绿化暴露的错误分类，可能会偏倚估计值（偏倚方向不确定）。我们展示了中年绿化在1230米和270米缓冲区测量中均存在关联；然而，未来研究需要确定在考虑绿化暴露的健康益处时最重要的居住缓冲区。此外，需要研究评估居住绿化暴露是否在生命历程中的关键时期（如童年、中年或晚年）影响更大。我们排除了没有居住史和/或缺少覆盖中年时期NDVI值的个体。为了解决因多个来源（缺少检查5访视、缺少协变量、在检查5之前退出/死亡）缺失数据可能导致的选择偏差，我们采用了逆概率加权，这并未显著改变我们的回归估计[49]。本研究并未设计调查将绿化暴露与认知衰退联系起来的因果机制，这需要在未来研究中探索。NDVI不区分对认知衰退影响最大的特定绿地/植被类型（如树冠、灌木、公园空间），这需要在新的研究中确定，以提供可直接影响政策和城市规划的实用证据。需要具有绿地在内时间数据的队列研究来加强绿化-认知衰退关联的因果证据。尽管我们的绿化暴露测量在认知结果出现前至少10年，但我们不能排除一些反向因果关系的可能性，即经历细微认知下降的个体选择搬到/居住在更绿化的社区（例如，由于城市环境导致的认知混乱或压力减轻）。最后，在回归模型中，我们纳入了在一个时间点评估的婚姻状况和收入，未考虑随时间的变化（尽管敏感性分析显示，考虑检查5至7之间时间变化收入导致表2估计值的变化可忽略不计）。此外，其他时间变化暴露或与中年绿化相关的认知衰退的其他修饰因素的残余混杂可能会混淆我们的估计。
总体而言，我们的研究表明中年绿化暴露与晚年认知纵向下降更慢相关。需要复制研究以确保结果可推广到其他地理区域，并且对进一步混杂因素调整具有稳健性。此外，需要新的研究来解释连接绿化和认知衰退的因果机制；探索性别、种族民族群体和SES等因素的效应修饰；并检验是否存在绿化暴露的关键时间段以最大化大脑健康并减缓晚年认知衰退。未来的研究还需要探索哪种类型的绿地最有利于认知健康，以及中年绿化暴露是否与老年痴呆发病延迟和/或发病率降低相关。最后，需要干预研究和自然实验（例如，检查社区绿化倡议的健康效应）来加强绿化与认知健康之间因果关系的证据，以便将这些研究成果转化为城市规划和政策。
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