背景：既往遗传研究分别关注冠状动脉疾病（CAD）和认知障碍（IC），而了解伴有冠心病的认知障碍（ICAD）的遗传结构有助于揭示共享的基因层面临床病理生理学。
方法：我们对AllofUS（AoU）参与者（年龄≥60岁）中患有ICAD的个体进行了常见变体全外显子组关联分析（ExWAS，MAF≥1%），并与CAD和IC进行对比。我们定义CAD为有心绞痛/缺血性心脏病史或接受过冠状动脉血运重建，IC为轻度认知障碍/全因痴呆或记忆障碍（依据ICD/SNOMED编码）。我们进一步基于ExWAS结果及既往遗传研究，整理了一份IC相关（n=230）和CAD相关（n=420）的SNV列表，通过全表型组关联分析（PheWAS）比较IC与CAD SNV之间的性状。ExWAS和PheWAS分别采用Bonferroni校正后的显著性阈值（p < 2.7×10⁻⁷ 和 p < 1.5×10⁻⁵），以及提示性阈值（10⁻⁴ 和 2.9×10⁻⁵）。
结果：我们鉴定出rs429358（APOE，OR:1.35（1.27-1.45），p=7.1×10⁻²¹）、rs11556505（TOMM40，OR:1.24（1.16-1.33），p=3.34×10⁻¹⁰）、rs6857（NECTIN2，OR:1.27（1.19-1.35），p=1.3×10⁻¹²）和rs112502960（ZNF652（新发现），OR:1.16（1.10-1.22），p=9.5×10⁻⁸）与ICAD显著关联。在IC与CAD SNV共享的性状中，我们发现冠状动脉粥样硬化和高脂血症与APOE/APOC1/NECTIN2/ABCA1位点相关；高血压与LAMB2/TSPAN14/ZNF652位点相关；传导缺陷与TREML2/TMEM106B位点相关。
解释：在多样化的AoU参与者中，我们发现了多个与ICAD显著相关的位点。通过PheWAS，我们识别出IC与CAD SNV共享的多种心血管代谢性状（冠状动脉粥样硬化、高血压、传导缺陷和高脂血症）。
注：
资助信息：本研究部分由健康美洲基金会（美国公共卫生服务资助号OT2OD025277）和AllofUs遗传学研究晚间项目（美国公共卫生服务资助号OT2OD031932）支持。
利益冲突声明：作者声明与本工作无相关利益冲突。
伦理批准声明：所有患者在知情同意后加入AoU研究项目。布朗大学研究协议与合同委员会审查了我们的回顾性分析方案并批准使用AoU研究者工作台。此外，我们已审查并完成AoU数据访问要求，并遵守注册及受控层级数据的数据用户行为准则。本研究为回顾性记录审查，不涉及人类/动物，因此无需接受AoU机构审查委员会的审查与批准。
关键词：痴呆，轻度认知障碍，冠状动脉疾病，全外显子组关联分析，全表型组关联分析。
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