【摘要】
运动表现考验着人体与心智的极限。令人叹为观止的成就正是体育运动的迷人之处。然而，我们也充分认识到，顶级运动有时会过度消耗身体，并可能导致损伤，尤其是肌肉骨骼系统的损伤。本文支持一个论点：心脏也可能在心室层面出现运动损伤。我们将详细阐述我们最初于2003年提出的假设，即高强度耐力活动会使右心室承受特别大的负荷，随着时间的推移，可能导致一种类似右心室（较少见情况下为左心室）心肌病的致心律失常状态。这种状态即使在无明显遗传异常的情况下也可能发生，很可能仅仅是运动过程中过度的右心室壁应力所致。“运动性致心律失常性右心室心肌病”综合征容易被忽视。运动心脏病专家应与骨科专家一样，意识到过度的运动活动可能导致部分人群的心脏运动损伤，从而有助于为所有人群提供安全参与运动的建议。
【引言】
运动员中的室性心律失常虽然罕见，但本质上可能危及生命。体力活动使猝死风险增加2.5倍。经典观点认为，心律失常事件源于潜在的心脏病（结构或电学异常），而体力活动是心律失常的触发因素。确实，许多自主神经和代谢调节因子受运动影响，可能为室性心律失常的发生和维持创造环境。多项注册研究显示，多种潜在的心血管疾病可导致运动员发生与运动相关的猝死。
我们在2003年提出了第二个补充假设，认为高强度耐力活动可能导致右心室因承受特别大负荷而发生心脏改变。过度的右心室负荷可能在一次耐力运动后引发轻微的细胞损伤，表现为耐力比赛后常见的心脏酶升高。随着时间的推移，反复的损伤可能导致类似右心室（较少见为左心室）心肌病的变化，即使在无明显遗传异常的情况下也是如此。“运动性致心律失常性右心室心肌病”综合征可能被先前的研究忽视或低估。本文旨在描述支持“运动性致心律失常性右心室心肌病”假设的病理生理学发现。
【运动员中的室性心律失常：最常见源于右心室】
年轻运动员（<35岁）的猝死通常由室性心动过速引起。最常见的潜在心血管异常是肥厚型心肌病、冠状动脉异常、致心律失常性右心室心肌病（ARVC）、心肌炎和离子通道病，而35岁以上运动员的主要原因是隐匿性冠状动脉疾病。鉴于这种潜在疾病的分布，我们对46名高水平耐力运动员（每周运动≥3次，每次≥2小时，持续5年以上；80%为竞技性；80%为自行车运动员）的发现感到困惑，这些运动员因非特异性症状（如心悸、头晕）被转诊评估，后来通过检查明确为室性心律失常。这些室性心律失常的绝大多数（86%）起源于右心室（即右胸前导联呈左束支传导阻滞形态），这与基于上述病理的预期不符，因为从统计学上看，这些病理导致左心室起源心律失常的概率要高得多。然而，尽管临床表现轻微，心律失常的后果却是凶险的：在平均4.7年的随访中，46人中有18人出现了严重心律失常，其中9人为（被终止的）猝死（均为自行车运动员；平均在就诊后3年发生）。只有电生理研究诱发出折返性心律失常对后期心律失常事件有预测价值（RR 3.4；p=0.02），提示存在潜在的结构性基质。尽管运动员表现为右心室心律失常，但明显的结构性ARVC表现较家族性形式少见。46人中仅1人有家族史。然而，其中许多人表现出右心室改变的其他电学标志，如右胸前导联深倒T波延伸至V3甚至更远，或信号平均心电图上存在晚电位（各约40%）。结合（原始）ARVC诊断标准的主要和次要标准，59%有明显ARVC，另有30%为可能ARVC。有趣的是，其他人也注意到无症状运动员，尤其是耐力运动员，会出现信号平均心电图的变化，其程度介于健康对照和伴有室性心律失常的运动员之间。因此，我们想知道运动员右心室的结构适应，尤其是在极端耐力负荷下，在多大程度上演变为右心室退化和致心律失常性。
许多研究表明，在马拉松、铁人三项或其他超耐力赛事中的运动员，B型利钠肽（BNP）升高（54%至100%），以及心肌酶如CK-MB、肌钙蛋白T和肌钙蛋白I升高（40%–57%）。习惯性运动者的心肌酶升高程度略低，但即使是经验丰富的运动员进行高强度耐力运动时，也无法否认这种升高。然而，超声心动图研究表明，此类赛事结束后左心室的大小通常与赛前相当，整体和局部功能保持良好或仅有轻微改变。鉴于左心室测量值变化极小，未发现酶升高与左心室扩张/运动减退程度之间存在相关性。相比之下，至少三分之一的运动员出现右心室扩张和整体运动减退。在最近一项针对40名运动员的研究中，我们观察了不同耐力赛事（从马拉松到超耐力铁人三项，比赛时长3–11小时）后的情况，报告赛后左心室舒张末期和收缩末期容积总体减少，与右心室扩张（两期均扩张）形成鲜明对比。此外，右心室射血分数在赛后立即下降（左心室射血分数未变化），一周后恢复正常。有趣的是，一过性右心室功能不全的程度与耐力赛事的持续时间显著相关。此外，BNP和心肌肌钙蛋白I的升高与右心室射血分数下降相关（r=0.52, p=0.001 和 r=0.49, p=0.002），但与左心室射血分数无关。这些发现支持我们2003年的假设，即耐力赛事导致右心室损伤（反映在酶升高和轻微功能不全），单次发作后可恢复，但长期反复的“打击”可能导致右心室功能不全和心律失常（图1）。右心室可能有一个健康的极限。
我们曾对22名出现室性心律失常的高水平耐力运动员进行了详细的定量右心室血管造影评估，并与年龄和性别匹配的可比运动员（n=15）和非运动员（n=10）进行比较。27% 的有心律失常的运动员符合ARVC的明确标准，但22人中仅有2人有家族史。使用四种不同的软件算法从双平面右心室血管造影测量右心室和左心室容积及射血分数。所有运动员左心室功能正常。有心律失常的运动员的右心室射血分数显著低于无心律失常的运动员和对照组（49.1% vs 63.7% vs 67%；p<0.001）。这种下降明显小于已知的家族性ARVC系列，但再次指向右心室可能与之相关的结构性变化。值得注意的是，许多这些血管造影，由经验丰富的评估者进行定性评估时，被标记为“运动员心脏正常”，这突显了修订后的ARVC工作组标准中也强调的定量评估的重要性。
【什么决定了运动性右心室致心律失常的易感性？】
如前所述，我们评估的患有此综合征的运动员中，80%是高水平（通常是竞技性）自行车运动员或铁人三项运动员。自行车运动员进行的是最持久的运动，每天训练小时数更多，每年训练天数也超过其他任何运动员。他们经常长时间维持心率在最大心率的80%左右。其长时间的有氧运动经常被强烈的无氧冲刺打断，这在其他耐力运动员中较为少见：长跑运动员在我们的系列中明显少见，尽管这项运动在我们地区非常流行。因此，右心室效应似乎与高强度耐力活动有关，尤其是那些持续时间长且结合耐力和力量的运动。我们在赛艇运动员、铁人三项运动员和游泳运动员中也观察到相同的表现。我们推测其他类似生理负荷的运动，例如越野滑雪，也可能与右心室心律失常增加有关，但这一运动人群不在我们的经验范围内。
然而，并非所有此类运动员在赛事结束时都出现右心室功能不全，长期（获得性）右心室心肌病的发病率似乎很小。由于缺乏集中的注册系统，没有正式的估计。关于分子（病例完整注册？）和分母（风险中的高强度耐力运动员人群？）均存在不确定性。根据我们三级医疗中心的转诊模式和我国注册的竞技性和高水平业余自行车运动员数量粗略估计，每年出现该表型的总体发病率可能在1/1000左右，但在上述项目的国际顶级运动员中可能达到1/100。其相对较低的患病率进一步体现在1975年至1995年间参加瑞士环法的119名前运动员的正常生存曲线上：观察到的生存率与匹配的瑞士男性人群相同。尽管如此，问题仍然在于哪些个体促进因素可能在运动性ARVC的发展中发挥作用。
【非法药物使用？】
首要怀疑对象是兴奋剂。非法药物使用在高水平耐力运动员中可能很常见，但没有可靠的数据表明其流行程度。然而，对于大多数现代兴奋剂，尚未描述直接的心脏致病作用。此外，如果它们是直接原因，不清楚为何它们会选择性地影响右心室。例如，安非他明已知会导致左心室微梗死和瘢痕形成，伴随的继发性心律失常通常起源于左心室。因此，我们不认为非法药物是直接原因。然而，其使用可能间接参与，即通过允许更长时间和更频繁地进行更剧烈的耐力活动，从而促进表型的发展。
【遗传易感性？】
另一个潜在因素是遗传易感性，因为桥粒突变和改变被公认为家族性ARVC的基础。已明确，运动活动促进突变携带者中右心室功能不全和致心律失常性的发展，最近也在由于lamin A/C突变引起的左室心肌病中描述了类似关系。因此，很容易推测在高水平运动员中发现的与家族性ARVC相似的表型是由于潜在突变被暴露。我们系统评估了47名运动员（87%符合明确或可能的ARVC标准）的五种桥粒基因突变（通过测序）和更大的基因组重排（通过多重连接依赖性探针扩增）。桥粒突变的比例远低于家族性ARVC的描述（13% vs ∼50%）。如果右心室致心律失常性是潜在潜伏遗传（桥粒）突变的早期表现，我们预期至少会有与家族性形式相似的患病率。此外，家族性ARVC在47名运动员中仅罕见出现（2/47）。
有人争论说，散发性ARVC病例的突变率可能低于家族性队列，这可以解释我们队列中的低突变率。然而，大多数研究通过纳入无关联的发病病例作为“索引病例”招募散发性病例。由于它主要是一种家族性疾病，显然一部分索引病例有阳性家族史（21%至38%）。在分析四项最大的包含有或无阳性家族史索引病例的研究时，无家族史的索引病例突变率在34%到56%之间。在这些研究中，有家族史和无家族史者的突变率均无差异。
尽管不能排除其他遗传易感性，但我们不认为“运动性ARVC”仅仅是暴露了突变依赖的“家族性ARVC”。我们的遗传学发现加强了我们最初的假设，即运动本身对右心室的过度负荷可被视为一个连续谱的一面，其中由于负荷与桥粒完整性的不匹配，心肌完整性受到干扰。在桥粒突变的情况下，正常水平的心肌壁应力导致细胞破坏和（纤维脂肪）修复，最终导致家族性ARVC。但我们提出，当过度的壁应力破坏“正常”桥粒时，也可能出现类似表型，即环境因素起关键作用（图2）。像其他疾病一样，桥粒以外的多基因因素可能与环境因素（此处为运动）相互作用产生表型。然而，我们不认为心脏单基因特征是个体易感性的唯一或必要解释。
此外，有人提出ARVC的分子发病机制有两个组成部分。第一部分是纤维脂肪化。第二部分是心脏功能不全，主要由于肌细胞间附着受损。纤维脂肪化的发病机制涉及plakoglobin的部分核转位以及随后经典Wnt信号通路的抑制，该通路参与右心室及其流出道的发育，即家族性ARVC的主要受累部位。这条致病途径可能在运动员中不起作用，而肌细胞间破坏在两者中都很常见。这需要进一步研究。亚临床（显微镜下）纤维化在运动员中的确切发病率及意义难以量化，因为心肌活检很少进行，而已进行的活检往往是在症状更严重或心脏结构/功能改变更大的精选队列中进行的。最近一个有趣的例外是Dello Russo等人的研究，其中对存在室性心律失常但无明显结构性心脏病的运动员进行了电解剖引导下心肌活检。所有13名运动员均有组织学异常，作者将其归因于ARVC、心肌炎或药物滥用。虽然病理检查常显示纤维脂肪【运动中的血流动力学负荷：动物模型】
仅凭运动本身，在无兴奋剂或遗传易感性的情况下，可导致运动性ARVC表型的观点，在动物模型中得到了进一步证实。虽然没有完美的耐力运动模型，但有两个模型具有价值。早期发现来自一项在猪体内诱导主动脉-腔静脉瘘的模型，导致右心室容量和压力负荷过重，右心室搏功指数相对于左心室不成比例地增加（+216% vs +70%），3个月后出现右心室纤维化和功能不全。单纯的左心室容量负荷过重导致以心肌细胞长度增加和局部胰岛素样生长因子增多为特征的肥厚。另一方面，右心室表现出更明显的肥厚，心肌细胞长度和直径均增加，并伴有胶原沉积增多。除IGF-I增加外，内皮素-I和血管紧张素-II的产生也增加。作者推测，不同的负荷导致不同的基因表达和不同的结构改变。
最近，巴塞罗那Lluis Mont团队建立了一个耐力活动的大鼠模型。虽然大鼠每天最多只能被迫跑步1小时（远短于人类），但跑步的大鼠在16周后显示出心房和右心室间质纤维化增加，而左心室则没有。这与42%的运动大鼠可诱发出室性心律失常相关，而对照组仅为6%（p=0.05）。停止运动后纤维化改变可逆转。问题在于，在运动史长得多的患者中，纤维生成是否也能被阻止。此外，还需要观察使用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂是否也能导致可逆性或预防作用，从而为临床医学提供进一步的前景。然而，目前尚无关于这些药物对伴有房性或室性心律失常的运动员可能具有预防或逆转作用的数据。
最近的研究在耐力比赛后对无心律失常的耐力运动员进行了心脏磁共振（CMR）的晚期钆增强评估，但即使运动后心肌酶升高，也未发现其存在。然而，我们认为这并不排除急性的微结构损伤，因为其太小，无法被CMR检查有限的分辨率捕捉到。相比之下，两项研究表明，在有长期耐力比赛史的运动员中，分别有13%和50%存在纤维化区域，再次指向慢性重构和致心律失常性。然而，在我们研究中，大多数有症状的运动性ARVC运动员在CMR上并未表现出明显的纤维化或脂肪化，仅少数显示组织学纤维脂肪化。因此，宏观纤维脂肪化似乎不如在家族性ARVC中那样是运动性ARVC的标志。
【为什么是右心室？】
这引出了第三种病理生理易感机制，其可能位于心脏之外。有趣的是，为什么右心室会在耐力运动员中选择性地发生致心律失常的结构改变？我们能否预期在高强度运动中右心室的壁应力与桥粒完整性之间存在不匹配（如上所述），并且这更可能在右心室而非左心室发生？确实有迹象表明这一点。我们和其他人观察到，剧烈运动与肺动脉压升高相关，这种升高在训练有素的运动员中比在志愿者中更为明显。使用有创压力测量的研究表明，尽管两个心室必须实现相同的心输出量，但运动时肺血管床的阻力只能降低30-50%，而全身血管阻力的降低幅度更大（通常超过75%）。我们和其他人尝试使用无创方法描述肺血管功能，并证明了肺动脉压估计值与心输出量之间存在强相关性。这种关系在运动员和非运动员中相似，即训练不会导致适应，从而减少运动时右心室的后负荷。因此，无论运动状态如何，运动越剧烈，右心室压力需求越大，对右心室和左心室需求之间的比例差异也越大。由于运动员比对照组能达到更高的心输出量，他们达到的峰值肺压显著高于非运动员（图3）。
运动时较高的肺压导致右心室负荷和搏功比左心室更大。基于Laplace方程，并结合心脏MR测得的心腔大小和壁厚估计，我们估计了运动时两个心室的壁应力。与静息时相比，运动员运动至峰值时右心室壁应力增加170%，而左心室壁应力仅增加23%。此外，我们观察到运动员与非运动员相比，右心室肥厚（壁质量和扩张）比例大于左心室肥厚，从而证实了急性血流动力学负荷与慢性心室重构之间的联系。同样可以说，单次极端和长时间的血流动力学负荷可能导致右心室疲劳或损伤，从而潜在地解释了耐力运动后酶“泄漏”和一过性右心室功能不全。如前所述，我们发现酶升高与一过性右心室功能不全程度相关，而与左心室测量值无此类相关性。心肌炎症、底物缺乏和氧化应激都被认为是运动后心脏损伤的潜在介质。我们认为主要原因是长时间剧烈运动的机械和代谢应激，并且这比左心室更能激活右心室的细胞损伤和/或修复通路。Benito、Mont等人的“马拉松大鼠”研究支持这一前提。
如上所述，肺血管在运动员和非运动员中具有相似特性。然而，根据微泡的通过情况，可以区分出两种不同的肺血管行为群体。静息时，没有运动员或对照者显示微泡通过肺部。相反，在约一半的人群中，运动时微泡通过肺血管。同样，这一比例在运动员和非运动员中相似，因此似乎不是“可训练”的特征。有趣的是，那些在运动中表现出气泡转移的运动员获得了16%更高的峰值心输出量，同时峰值肺压和阻力更低，BNP升高幅度减弱。这种气泡转移的生理基础尚不清楚（分流开放或肺毛细血管扩张？）。但很明显，这种生理机制导致在相同工作负荷下右心室壁应力较小。我们可以推测，这种肺血管不易发生右心室壁损伤，但这一假设需要进一步研究。
【前景与临床相关性】
本文绝不否定体力活动可降低心血管发病率和死亡率的明确事实。运动对所有人都是有益且必需的。但我们必须认识到，运动员心脏的适应能力并不总是能承受施加在其上的持续血流动力学负荷。在某些人身上，高强度的耐力活动可导致房性或室性心律失常形式的心脏运动损伤。尽管数据不断增加，但危及生命的心律失常问题的患病率确实很小。但与其他运动损伤一样，早期识别问题可以防止灾难，并可能采取允许安全和愉快地继续参与运动的措施。
右心室致心律失常性的诊断并不简单。即使在有记录心律失常的运动员中，确认右心室损伤并证明预后不良（即将其与良性特发性右心室流出道早搏区分开来）也很困难。需要进行全面的检查，并具备专家电生理学见解。诊断主要基于电学发现（部分包括有创电生理检查）而非影像学（许多患者CMR正常）。然而，一线医生应在听到可疑症状（如劳力性突发呼吸困难或头晕）、看到V2导联以外的T波倒置或心电图记录到左束支形态的室性早搏、24小时动态心电图记录到≥2500次室性早搏或运动试验中出现运动诱发的心律失常时，保持警觉。
现代训练方案包括高原训练，无论是真实的还是在低压氧舱中模拟的。这可能会提高耐力表现，但我们想知道这是否也可能增加心脏“过度训练”的可能性，特别是右心室。众所周知，生活在高海拔（超过3000米）的人静息肺压较高，运动时肺压升高至更高水平（高海拔受试者29 mmHg至60 mmHg，海平面受试者12 mmHg至18 mmHg）。如果我们的假设——肺动脉压升高给右心室带来负担——是正确的，那么高原训练将加剧这一点。因此，现代训练方案可能促进右心室功能不全，应密切监测并更好地研究。此外，如果我们的假设正确，整个运动界应反思对运动员不断提高要求的合理性。年轻自行车运动员承受着艰苦的训练和比赛日程，通常每年骑车超过200天，每天超过5小时。休闲运动员参与越来越长、越来越剧烈的活动。社会上弥漫着竞争和超负荷运动的氛围，而非强调适度体力活动的重要社会和健康益处。
大多数关于运动员右心室功能的数据是在静息时测量的，或间接来自运动中的超声心动图（如压力估计）。尽管这些超声心动图测量与有创压力测量之间显示出良好的相关性，但运动期间直接的压力-容积联合测量是可取的。此类结合运动期间右心室成像和有创压力测量的研究正在进行中。它们可能为这种有趣的病理生理学提供更多线索，并帮助我们定义风险模式。早期识别有风险的人不仅有助于预防事故，还有助于安抚许多人，让他们能够安全地享受运动。
【关键点】
- 高水平耐力运动与高心输出量相关，导致高肺压和高右心室壁应力。
- 这种高右心室壁应力可能解释耐力运动后肌钙蛋白升高和一过性右心室功能不全的现象，其由假定细胞破裂引起。
- 据推测，重复的右心室微创伤可能导致部分耐力运动员出现慢性右心室结构及功能改变和致心律失常性。这种综合征被称为“运动性致心律失常性右心室心肌病”。
- 由于桥粒突变在这类运动员中非常罕见，我们推测在家族性ARVC（由于桥粒减弱导致右心室负荷与桥粒完整性不匹配）和运动性ARVC（当过度壁应力破坏正常桥粒时）之间可能存在一个连续谱。
【全文结束】