铁是神经元发育等大脑功能必需的元素，但过量的铁可能有害。几十年来，研究衰老和神经退行性疾病的科学家们一直在观察大脑某些区域的铁积累现象。这种铁积累可以触发铁死亡，这是一种程序性细胞死亡形式。
尽管研究人员已对铁死亡的潜在机制有所了解，但这些认识主要来自于对急性条件的研究，不能反映大多数神经退行性疾病中神经元所面临的慢性压力。"如果疾病是进行性的，那就意味着[铁]在一段时间内逐渐积累，那么我们需要在实验室中建立一种细胞模型，至少能够模拟这些变化，"索尔克生物研究所生物化学家帕梅拉·马厄(Pamela Maher)实验室的博士后研究员纳瓦布·约翰·达尔(Nawab John Dar)说道。
现在，达尔、马厄及其团队发现，神经细胞中的慢性铁过载通过他们命名为"时序性铁死亡"(chronoferroptosis)的过程使细胞对氧化应激变得高度敏感。他们发表在《细胞死亡发现》(Cell Death Discovery)上的研究结果表明了铁积累在神经退行性疾病中的作用，并强调了模拟此类疾病渐进性质的重要性。
"这是一篇非常好的论文，"弗洛里神经科学与心理健康研究所(Florey Institute of Neuroscience & Mental Health)研究神经退行性疾病中金属作用的神经科学家阿什利·布什(Ashley Bush)说道，他并未参与此项研究。他补充说，该领域的科学家多年来一直注意到，虽然他们在研究进行性疾病中的铁积累，但他们的实验时间范围较短。"这项研究早就该进行了……我们应该早就开始关注这一点。"
代表性神经元细胞在急性铁暴露六至八小时后（左）和慢性铁暴露九天后（右）的图像。慢性暴露后，脑细胞外观完全不同，呈现出新发现的细胞应激途径"时序性铁死亡"所特有的失调过程。
为了比较短期和长期铁过载如何影响神经元，达尔、马厄及其团队将一种人源神经细胞系分别暴露于硫酸亚铁六至八小时或九天。与急性暴露不同，低浓度铁的慢性暴露导致铁储存蛋白铁蛋白(ferritin)水平急剧上升，表明持续的铁挑战触发了一种适应性反应。
由于氧化还原反应也控制铁死亡，研究人员调查了慢性铁应激如何影响抗氧化酶。持续的铁暴露降低了谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)的水平，这是一种重要的抗氧化酶，而短期暴露则没有这种效果。
"这出乎意料，"达尔说，因为他们最初认为慢性应激会增加抗氧化水平以保护细胞免受氧化损伤和细胞死亡。"看到这些可能具有保护作用的酶水平实际上显著下降，这非常令人惊讶，"马厄表示同意。"[这]表明，至少有一种方式，这种慢性暴露从长期来看可能是有害的。"
随后，研究人员调查了慢性铁负荷如何影响与GPX4相关的其他分子和生化过程。免疫印迹显示，慢性铁暴露（而非急性铁暴露）导致维持线粒体氧化还原稳态的谷胱甘肽耗竭。这反过来增加了线粒体活性氧(ROS)和脂质过氧化，其中ROS与细胞膜脂质相互作用导致其降解。
布什对急性与慢性铁负荷暴露细胞之间的生化差异并不感到意外。"但我们不知道具体会有什么结果，"他指出。"他们为我们奠定了基础，要求进行这类长期细胞培养实验，"他说。
鉴于他们观察到的变化，达尔和马厄想知道长期暴露于铁的神经元如何应对压力。细胞存活检测显示，无论是急性还是慢性铁暴露均未导致细胞死亡，表明慢性铁死亡状态并未导致铁死亡。然而，慢性铁暴露（而非急性铁暴露）与触发铁死亡的分子结合显著增加了细胞死亡。与此一致，慢性铁暴露（而非急性铁暴露）使细胞对过氧化氢引起的氧化应激更加敏感。由于是慢性铁暴露使细胞敏感化，研究人员将这一过程命名为"时序性铁死亡"。
"这些数据进一步支持了这一通路[是]一种应激通路而非死亡通路的概念，[它]在神经退行性疾病的发展中起着关键作用，"马厄说，并补充说干扰时序性铁死亡可能有助于治疗此类疾病。她指出，他们已经确定了一些可以抑制它的分子。
虽然布什同意这些结果为确定药物靶点铺平了道路，但他认为由于目前的发现仅限于单一肿瘤细胞系，还需要做更多的工作。"[但]你必须从某个地方开始，"他评论道，并补充说下一步将是与其他细胞系进行实验，最终进行动物模型实验。
达尔同意他们下一步需要在临床前模型中测试这一通路。"但至少目前，我们知道时间因素非常重要，并且起着重要作用，"他说。
参考文献
- Levi S等. 神经退行性疾病中的铁失衡. 分子精神病学(Mol Psychiatry). 2024;29(4):1139-1152.
- Li FJ等. System Xc-/GSH/GPX4轴：药物抵抗性实体瘤治疗中铁死亡的重要抗氧化系统. 药理学前沿(Front Pharmacol). 2022;13:910292.
- Dar NJ等. 铁和谷胱甘肽稳态的持续失调诱导时序性铁死亡：神经元细胞中持续的铁死亡适应. 细胞死亡发现(Cell Death Discov). 2026
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