经常食用纳豆与日本老年人轻度认知障碍和抑郁症状呈负相关：一项横断面研究 - 认知障碍

研究亮点

• 纳豆消费与轻度认知障碍呈负相关

• 纳豆消费与抑郁症状呈负相关

• 每周食用纳豆2-3次或以上具有显著意义

• 纳豆消费有助于维持认知功能和心理健康

摘要

纳豆（一种传统的日本发酵食品）消费与轻度认知障碍(MCI)和抑郁症状之间的关联仍不甚明了。我们假设纳豆消费可能与日本老年人的轻度认知障碍和抑郁症状呈负相关。我们分析了616名65岁及以上日本老年人的数据。在逻辑回归模型中，我们调整了年龄、性别、独居情况、教育水平、用药史、身体虚弱、饮食多样性、豆腐/炸豆腐消费习惯和味噌汤消费习惯等因素。逻辑回归分析显示，即使在调整后，纳豆消费习惯与轻度认知障碍呈负相关（比值比[OR]：0.63；p = 0.025）。纳豆消费习惯也与抑郁症状呈负相关（OR：0.63；p = 0.037）。我们的研究结果表明，纳豆消费可能是维持认知功能和心理健康的一种简单且可持续的方法。

图形摘要

我们调查了616名65岁及以上日本老年人的纳豆消费习惯与轻度认知障碍(MCI)和抑郁症状之间的关系。逻辑回归分析显示，即使在调整后，纳豆消费习惯与MCI和抑郁症状呈负相关。纳豆消费可能是支持老年人认知和心理健康的一种简单且可持续的方法。

关键词

抑郁、发酵大豆、痴呆、老龄化、饮食、心理健康

缩写词

BDHQ：简短自填饮食史问卷

BMI：体重指数

B. subtilis：枯草芽孢杆菌

CI：置信区间

DVS：膳食多样性评分

GDS-15：15项老年抑郁量表

JDI9：日本饮食指数9

JDI12：日本饮食指数12

MCI：轻度认知障碍

MK-4：甲基萘醌-4

MK-7：甲基萘醌-7

NCGG-FAT：国家老年医学和老年学中心功能评估工具

OR：比值比

rJDI12：修订版日本饮食指数12

SD：标准差

%：百分比

1. 引言

全球老年人口正在迅速增长，随着年龄增长，健康问题如轻度认知障碍(MCI)和抑郁症变得日益重要。MCI是一种超出正常年龄相关认知下降的功能衰退状态。虽然MCI被认为是痴呆的前驱阶段，但有些人可能不会发展或可能暂时改善；在MCI阶段采取适当措施对预防痴呆的发生非常重要。抑郁症状增加了MCI的风险，并加速向痴呆的进展，从而影响认知障碍的各个阶段。鉴于这种相互关系，需要针对改善MCI和抑郁症状的干预措施。

近年来，发酵食品因其可能减少与年龄相关的神经炎症并改善神经退行性疾病结果而受到关注。例如，低脂奶酪和酸奶等发酵乳制品已与认知功能和抑郁症状的有益效果相关联。虽然亚洲地区的发酵乳制品摄入量相对较低，但发酵大豆制品却很常见。例如，一种发酵大豆制品——天贝已被证明能增强MCI老年人的认知功能。

纳豆是一种传统的日本发酵大豆食品，通过海马体中的TAAR1激活CaMKII/CREB/BDNF信号通路改善动物模型的认知功能。纳豆含有维生素K、肽类和其他成分，这些成分对认知功能和抑郁的个别影响已得到研究。

尽管纳豆成分对认知功能和抑郁有有益影响，但纳豆消费本身是否改善人类的MCI或抑郁仍不清楚。一些观察性研究报告称，纳豆消费减少了需要护理的痴呆风险，而其他研究则显示与痴呆（包括MCI）无关联。在一项针对孕妇的横断面研究中，纳豆消费与抑郁呈负相关。然而，目前尚无针对包括男性的老年人群的抑郁和纳豆消费的报告。

纳豆是日本全国消费的一种传统发酵食品。然而，其消费量在地区间差异很大，高达3倍。虽然关于纳豆消费习惯对老年人MCI和抑郁影响的结果不一致，但这些可能通过针对高消费地区来阐明。由于饮食干预可以轻松融入日常生活，如果纳豆能降低MCI和抑郁症状的风险，那么它可以在不需要特殊设施或环境的情况下被建议和消费，将产生显著的社会影响。

因此，我们假设纳豆消费可能与MCI和抑郁症状呈负相关，并调查了高纳豆消费日本居民中纳豆消费与这些结果之间的关系。

2. 方法

2.1 研究设计和人群

在这项横断面研究中，我们使用了2019年Tarumizu队列研究的数据。Tarumizu队列是一项针对日本鹿儿岛县垂水市40岁及以上居民的健康检查调查。根据2019年厚生劳动省的调查，该地区在日本的纳豆消费量排名第四。健康检查信息通过报纸和当地活动公布，参与者通过自我申请招募。2019年6月至12月期间，共有1,024人登记在Tarumizu队列研究中。本研究获得了鹿儿岛大学医学院伦理委员会的批准（批准编号：220135；批准日期：2022年10月24日），并在纳入前获得所有参与者的知情同意。参与者的病史通过自填问卷获得。在1,024名参与者中，确定了687名65岁及以上的个体。排除标准包括患有抑郁症、痴呆、中风、使用精神药物、虚弱数据缺失、膳食多样性评分(DVS)数据缺失和老年抑郁量表(GDS-15)数据缺失的个体。NCGG-FAT数据没有缺失。因此，最终研究人群包括616名个体。

2.2 饮食摄入评估

使用简短自填饮食史问卷(BDHQ)来评估饮食行为指标，如过去一个月的膳食营养素和食物消费情况。对于纳豆消费频率，参与者从七个选项中选择一个："每天两次或更多"、"每天一次"、"每周4-6次"、"每周2-3次"、"每周一次"、"每周不到一次"和"不吃"。将每周食用纳豆2-3次或更多的人归类为有纳豆消费习惯组，将每周食用纳豆不到两次的人归类为无纳豆消费习惯组。对味噌汤、豆腐和深炸豆腐也应用了相同的标准，即每周食用两次或更多者归类为有消费习惯组，从而形成二元分类。

2.3 MCI和抑郁症状评估

使用NCGG-FAT确定MCI。NCGG-FAT是一种为社区居住的日本老年人开发的基于平板电脑的多领域神经认知评估工具。它包括4个领域：记忆（即时和延迟单词列表记忆）、视觉运动速度（Trail Making Test Part A）、执行功能（Trail Making Test Part B）和处理速度（符号数字替换测试）。由于它以标准化的计算机化格式进行管理，可能减少评分者间变异并提高测量一致性。在以前的研究中，NCGG-FAT已被证明具有高测试-重测信度、中到高的标准效度和对社区居住老年人群痴呆的预测效度。MCI被定义为在一个或多个基于社区居住老年人群样本的认知功能测试中，得分低于年龄和教育水平均值1.5个标准差(SD)。

抑郁症状使用15项GDS-15进行评估。GDS-15已被证明具有出色的信度和效度，适用于社区居住老年人的抑郁筛查。得分越高表示抑郁症状越严重。得分5分或更高被定义为可能存在抑郁症状，得分超过此阈值的参与者被判断为有抑郁症状。以往在老年人中的验证研究表明，此阈值对检测抑郁症具有约72%-86%的敏感性和63%-78%的特异性。本研究采用此阈值以提高敏感性并尽量减少遗漏有抑郁症状的个体的风险。

2.4 协变量

年龄(岁)、性别、教育水平(年)、独居情况、用药史(是/否)、身体虚弱、豆腐/深炸豆腐(深炸豆腐)消费习惯、味噌汤消费习惯和DVS被视为可能影响MCI或抑郁症状的协变量。身体虚弱被定义为以下5种症状中出现3种或更多：疲劳、缓慢、虚弱、低体力活动和体重减轻。这五个要素的测量方法遵循先前报告的方法。使用Kumagai等人开发的DVS测量饮食多样性。"几乎每天食用"记为1分，"几乎不每天食用"记为0分。因此，总DVS分数范围为0至10分，分数越高表示饮食多样性越高。

2.5 统计分析

为了比较基于MCI和抑郁症状的两组，对分类数据进行了卡方检验，对连续数据进行了Welch t检验。除了协变量外，还测试了体重指数(BMI)以比较两组。使用Inbody 430（Inbody Japan，东京，日本）通过多频生物电阻抗分析测量体重以计算BMI。进行多变量逻辑回归分析，通过计算比值比(ORs)和相应的95%置信区间(CIs)来确定MCI或抑郁症状的独立因素。构建了两个模型来调整潜在混杂因素：模型1调整了年龄、性别、虚弱、教育史、独居情况和用药数量；模型2还额外调整了豆腐/深炸豆腐(深炸豆腐)消费习惯、味噌汤消费习惯和DVS。此外，为了探索性别对关联的潜在效应修饰，我们进行了性别分层分析，以检查纳豆消费习惯与MCI或抑郁症状之间的关联。还在多变量逻辑回归模型中包含了性别和纳豆消费习惯之间的交互项，以正式测试交互作用。由于每个性别特异性分层中的事件数量相对于协变量数量相对较小，这些分析被视为探索性的。

进行敏感性分析，排除总能量摄入在均值±3个标准差之外的参与者。然后使用与模型2相同的10个协变量重复多变量逻辑回归分析。构建了额外的模型，其中主要分析模型中的DVS被以下每个营养协变量替换：总能量、蛋白质摄入量和日本饮食模式评分（日本饮食指数9 [JDI9]、JDI12和rJDI12），以检查主要关联的稳健性。

使用了三个日本饮食指数(JDIs)。JDI9为7个有益食物组（大米、味噌、海鲜、黄绿色蔬菜、海藻、泡菜、绿茶）的每日摄入量高于每个性别的中位数时授予1分，并为3个较不有益的食物组（牛肉、猪肉、咖啡）的摄入量低于每个性别的中位数时授予1分。JDI12通过添加3个额外的有益食物组（大豆和大豆制品、水果、蘑菇）扩展了JDI9。rJDI12是JDI12的修改版本，基于证据表明更高咖啡消费与更好的健康结果和更低的痴呆风险相关，将咖啡从较不有益重新分类为有益食物组。

使用方差膨胀因子(VIFs)评估协变量之间的多重共线性，所有协变量的VIFs均<5，表明无严重多重共线性。

所有统计分析均使用JMP版本17（SAS Institute Inc.）进行，显著性定义为p值小于0.05。

3. 结果

在616名参与者中，133名（21.6%）有MCI，125名（20.3%）有抑郁症状。有MCI的参与者年龄显著较高，虚弱、独居和抑郁症状的频率显著较高，教育年限和纳豆消费习惯的出现频率显著较低。有抑郁症状的参与者虚弱、独居、用药数量和MCI的频率显著较高，教育年限、纳豆消费习惯、豆腐/深炸豆腐（深炸豆腐）消费习惯和饮食多样性的出现频率显著较低。

3.1 纳豆消费习惯与MCI的关联

为了分析纳豆消费习惯与MCI之间的关系，进行了包含协变量的逻辑回归分析。纳豆消费习惯在模型1（OR：0.59；p = 0.011）和模型2（OR：0.63；p = 0.025）中与MCI显著呈负相关。此外，还观察到与年龄（OR：1.06；p < 0.001）和虚弱（OR：2.17；p = 0.028）的显著关联。

3.2 纳豆消费习惯与抑郁症状的关联

类似于MCI，进行了包含协变量的逻辑回归分析以分析纳豆消费习惯与抑郁症状之间的关系。纳豆消费习惯在模型1（OR：0.59；p = 0.014）和模型2（OR：0.63；p = 0.037）中与抑郁症状显著呈负相关。此外，还观察到与教育史（OR：0.88；p = 0.019）、独居（OR：1.77；p = 0.017）、用药数量（OR：1.08；p = 0.021）和虚弱（OR：4.00；p < 0.001）的显著关联。

3.3 性别分层分析、营养相关协变量分析和敏感性分析

在性别分层分析中，纳豆消费习惯与男性MCI显著负相关（OR：0.46；p = 0.025），但与女性MCI无关联（OR：0.76；p = 0.309）。对于抑郁症状，纳豆消费习惯与男性抑郁症状无关联（OR：0.94；p = 0.871），但与女性抑郁症状显著负相关（OR：0.52；p = 0.016）。然而，性别和纳豆消费习惯之间的交互项对于MCI（p = 0.192）或抑郁症状（p = 0.163）均无统计学显著性。鉴于每个性别特异性分层中MCI和抑郁病例数量相对于协变量数量有限，这些性别分层发现应谨慎解释。

在排除极端能量摄入值参与者的敏感性分析中，结果与主要分析一致，关联方向无变化。纳豆消费习惯仍与MCI（OR：0.64；p = 0.038）和抑郁症状（OR：0.64；p = 0.041）显著相关。构建了额外的模型，其中主要分析中的DVS分别被总能量摄入、蛋白质摄入和日本饮食模式评分（JDI9、JDI12和rJDI12）替换，以评估主要关联的稳健性。在所有模型中，纳豆消费习惯与MCI和抑郁症状之间的负相关关系在方向上是一致的（MCI：OR：0.61-0.64；抑郁症状：OR：0.58-0.65；所有p < 0.05）。

4. 讨论

这项横断面研究表明，经常食用纳豆与日本老年人轻度认知障碍和抑郁症状呈负相关，从而支持我们的假设。

据我们所知，之前有2项观察性研究调查了纳豆消费习惯与包括MCI在内的认知障碍之间的关联，两者均发现纳豆消费与认知障碍之间无关联。其中一项研究中，纳豆的平均摄入量为男性10.4 ± 14.7 g/d，女性8.4 ± 12.1 g/d。虽然本研究未在饮食问卷中直接调查份量大小，但使用BDHQ指标的计算显示，纳豆的平均摄入量为20.7 ± 19.5 g/d，可能高于先前研究。对于另一项研究，由于未报告所有参与者的平均或中位纳豆摄入量，无法直接比较；然而，根据2019年厚生劳动省的调查结果，纳豆消费的全国平均水平为9.0 ± 18.3 g/d，表明本研究中的参与者纳豆摄入量较高。因此，可能有助于观察到本研究中饮食习惯与MCI之间相关性的一个因素是纳豆消费频率较高。此外，认知障碍筛查方法的差异可能有助于我们研究结果与先前研究结果之间的差异。

一项调查护理要求痴呆风险与纳豆消费习惯关联的纵向研究显示，纳豆摄入与痴呆风险相关，类似于本研究；此外，观察到大豆制品摄入与痴呆风险无关联。因此，除大豆衍生成分外的因素，如被称为纳豆菌的枯草芽孢杆菌，或枯草芽孢杆菌通过代谢产生的成分，可能参与纳豆摄入与认知障碍风险降低之间的关联。

本研究还揭示，纳豆消费习惯与老年人抑郁症状呈负相关。之前有一份报告表明，纳豆消费习惯与孕妇抑郁症状呈负相关。在这项研究中，即使在额外调整异黄酮摄入后，纳豆摄入与孕期抑郁症状的负相关仍显著。在本研究中，即使在调整大豆制品和味噌汤消费习惯后，纳豆摄入与抑郁症状的相关性仍然显著，这表明纳豆衍生成分可能参与抑郁症状。

纳豆是一种由大豆和枯草芽孢杆菌制成的发酵食品，与简单大豆相比，富含维生素K和肽类。纳豆含有甲基萘醌-7（MK-7），这是一种维生素K形式，在系统循环中具有比其他维生素K形式（如叶绿醌和甲基萘醌-4 [MK-4]）更长的半衰期；因此，其活性持续时间更长。已阐明口服MK-7存在于肝脏以外的器官中，如大脑、肾脏和皮肤，表现为MK-4或MK-7。MK-4已知通过抑制IKKα/β磷酸化来抑制核因子-κB表达而发挥抗炎作用。外周炎症标志物升高和大脑炎症参与认知下降和抑郁症的发展，本研究中观察到的纳豆消费习惯与MCI和抑郁症状之间的负相关可能归因于维生素K的抗炎作用。

此外，MK-4已被证明可抑制铁依赖性细胞死亡——铁死亡。虽然铁作为神经递质合成涉及的酶的辅因子发挥作用，但它也通过Fenton反应产生高活性羟基自由基，导致细胞死亡和组织损伤。大脑铁浓度随年龄增长而增加，据认为这种铁积累与认知下降相关。因此，纳豆中的维生素K可能抑制大脑神经元中的铁死亡，从而抑制MCI和抑郁症状。

在纳豆发酵过程中，枯草芽孢杆菌释放蛋白酶消化大豆蛋白，导致肽类增加。据报道，几种肽类能有效抑制抑郁和认知下降。口服大豆二肽Tyr-Pro不受消化酶影响而被吸收，通过血脑屏障，积聚在下丘脑、海马和皮层中，并在小鼠模型研究中被报告可抑制阿尔茨海默病（一种痴呆类型）因素的淀粉样β积累，维持认知能力。据报道，在小鼠模型研究中，促进通过口服给药分泌血清素、多巴胺和γ-氨基丁酸的肽类可通过迷走神经系统发挥抗焦虑作用。虽然味噌汤也含有肽类，但其含量仅为约8%。这种低含量可能解释了为什么味噌汤摄入与抑郁症状或MCI之间无相关性。因此，本研究中观察到的纳豆消费习惯、MCI和抑郁症状之间的负相关可能涉及枯草芽孢杆菌消化大豆蛋白产生的肽类。

此外，纳豆消费可能通过肠-脑轴与认知下降和抑郁风险降低相关。与年龄相关的肠道微生物群变化损害肠道屏障功能，诱导系统性低度慢性炎症，通过升高促炎细胞因子和免疫细胞激活，导致神经炎症并促进认知下降和抑郁症状的发展。纳豆中的枯草芽孢杆菌及其代谢物作用于肠道上皮细胞（Caco2）和免疫细胞，促进抗炎细胞因子（包括IL-10、IL-12和TGF-β）的产生。此外，枯草芽孢杆菌衍生的代谢物2‑羟基-4-甲基戊酸通过激活生长停滞和DNA损伤45A–Wnt/β-catenin信号通路改善肠道屏障功能。在动物研究中，枯草芽孢杆菌摄入抑制LPS诱导的肠道失调，并恢复与改善肠道屏障功能相关的阿克曼菌和Limolactobacillus。因此，纳豆消费可能通过激活抗炎信号和增强肠道屏障完整性来抑制系统性炎症，从而可能有助于预防习惯性纳豆消费者中的抑郁症状和MCI。

一项调查护理要求痴呆与纳豆消费习惯关联的纵向研究发现，即使在调整性别后，纳豆消费仍降低了痴呆风险；而在另一项研究中，风险降低仅见于60岁以下女性。在本研究中，我们还考察了纳豆消费习惯与MCI和抑郁症状之间关联的潜在性别差异。性别分层分析表明，纳豆消费可能与男性MCI和女性抑郁症状更强烈相关。然而，性别和纳豆消费习惯之间的交互项无统计学显著性，性别特异性模型中每项协变量的事件数量有限。因此，这些性别特异性发现应被视为探索性并生成假设。未来研究需要更大的样本量来确定这些关联是否在男性和女性之间不同。

能量摄入是已确立的饮食混杂因素，据报道膳食蛋白质摄入与认知功能和抑郁症状相关。此外，人类饮食本质上是由多种食物组合而成，而非孤立存在。最近的研究越来越多地强调整体饮食质量（由食物组合定义）及其与抑郁症状和认知障碍风险的关联。因此，本研究将DVS和JDIs作为协变量，两者均与日本人群的痴呆和抑郁症相关。即使在调整这些饮食协变量后，习惯性纳豆消费仍与MCI和抑郁症状呈负相关。虽然整体饮食是MCI和抑郁风险以及其他健康结果的重要决定因素，但由于经济困难或有限的社会支持等因素，改善饮食质量可能具有挑战性。因此，作为日本各地便宜且容易获取的传统发酵食品，纳豆消费可能比改善饮食多样性更容易实施。然而，纳豆具有独特的质地和风味；因此，对于不喜欢其特点的人来说，持续消费可能并不容易。尽管如此，本研究表明，每周2-3次或更多的消费频率（即并非每餐都消费）可能抑制MCI和抑郁的风险。

本研究有几个局限性。作为横断面调查，无法确定观察到的关联的时间方向，也无法进行因果推断。特别是，不能排除反向因果关系的可能性；例如，认知功能或心理健康更好的人可能更可能保持更健康的饮食习惯。因此，应严格在关联框架内解释这些发现。

除这一固有限制外，还应指出几个其他局限性。首先，参与者的纳豆确切摄入量未知。在日本，纳豆通常以约40克的标准单份包装出售，并以这种形式常见消费。基于此，报告的消费频率可能提供习惯性摄入的粗略估计（例如，2-3次/周=80-120克/周）。然而，不能排除个体间份量大小的巨大差异。此外，BDHQ是一种半定量饮食评估工具，不能捕捉精确的摄入量。因此，这些结果应谨慎解释。其次，可能存在未知的混杂因素。除年龄、性别、虚弱、独居、教育史、用药数量、BMI、DVS、总能量摄入、蛋白质摄入和日本饮食模式评分（JDI9、JDI12和rJDI12）外，其他因素可能影响纳豆摄入、MCI或抑郁症状。第三，研究参与者是从参加社区健康检查并自愿参与的人中招募的。因此，参与者可能比一般老年人群更关注健康或更健康，这可能导致潜在的选择偏差。此外，样本来自单一地理区域，且未随机选择。这些因素可能限制研究人群的代表性，以及研究结果对更广泛老年人群的可推广性。

旨在通过纵向研究和干预试验阐明纳豆摄入、MCI和抑郁之间的因果关系的未来研究可能是必要的。

我们发现，每周食用纳豆2-3次或更多与社区居住的日本老年人轻度认知障碍(MCI)和抑郁症状呈负相关。纳豆消费可能对轻度认知障碍和抑郁症状产生有益影响；然而，需要进一步的纵向和干预研究。鉴于全球老龄化危机和认知下降及抑郁患病率上升，我们的研究结果提供了一种维持认知功能和心理健康的简单且可持续的方法。