背景
主观认知下降（SCD）的老年人患痴呆的风险较高，并且经常出现亚临床症状（如焦虑、抑郁），这些症状本身也与痴呆和认知下降风险增加相关。我们的目标是测试一种基于沉浸式虚拟现实（IVR）和远程医疗的多组分干预措施的效果，该干预措施结合了认知训练和健康生活方式教育项目，针对SCD个体。
方法
为了评估干预的有效性，将在75名SCD个体中进行一项随机、双盲对照试验。参与者将被随机分配到以下三种条件之一：(a) 多组分干预，包括针对SCD的认知IVR训练以及健康生活方式教育项目；(b) 仅认知干预，包括针对SCD的认知IVR训练和教育项目的主动控制；(c) 主动控制干预，包括认知训练和教育项目的主动控制。所有干预措施都在IVR环境中实施，并通过远程医疗方法进行管理。干预将在家中进行20次会话（每周4次，每次约30分钟），持续5周。干预前后将收集结果指标。主要结果是多组分干预在提高客观认知功能方面的效果。次要结果包括主观认知功能、精神症状、生活质量及功能性神经连接的变化。还将评估用户对IVR和远程医疗方法的依从性，以及影响训练效果的个体因素。
讨论
我们的研究结果将为整合IVR和远程医疗的创新多组分干预在SCD个体中的有效性提供新证据。考虑到其相对较低的成本和易于获取的特点，这可能对痴呆风险减少的一级预防举措做出有价值的贡献。
试验注册
本试验于2024年5月24日在ClinicalTrials.gov上注册（注册号：NCT06429215）。
引言
痴呆和认知下降代表了一个重大且日益增长的全球健康危机。《2024年世界阿尔茨海默病报告》估计，2019年全球有5500万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病（AD）是最常见的原因。这一数字预计每20年几乎翻一番，到2050年将达到约1.39亿人，主要由于人口老龄化。痴呆和认知下降是老年人残疾和依赖的主要贡献者，2019年估计花费1.3万亿美元，给社会和医疗系统带来巨大负担，并随着时间逐渐增加。尽管已进行了大量研究以寻找有效的疾病修饰治疗，但目前尚无已知的干预措施可以治愈甚至可靠地影响痴呆的进程。因此，越来越认识到需要从专注于痴呆治疗转向开发早期有效的预防干预措施，以防止或延缓老龄化人群中认知障碍和痴呆的进展。事实上，据估计，通过解决可改变的风险因素，包括认知活动、饮食、体育锻炼和像焦虑、冷漠和抑郁等精神状况，多达40%的痴呆病例可能得以预防。
在此框架内，认知训练作为改善认知和潜在延迟临床进展的有前途的非药物干预措施引起了广泛关注，其有益效果可能由大脑塑性和增加的认知储备介导。重要的是，即使在老年人中，突触结构仍保持可变性，使其容易受到认知训练诱导的大脑塑性的影响。即使是相对较短的认知训练期（4-8周）也在临床上健康的老年人中显示出显著的功能连接变化。
鉴于目前缺乏明确的证据来指导推荐并实施临床实用的干预措施，迫切需要进一步研究。
利用计算机技术的最新进展，新一代沉浸式虚拟现实（IVR）的出现为新颖的临床应用释放了相当大的潜力。这些系统特别有前景，因为它们能够提供更高的生态效度，允许用户以自然的方式使用自己的身体运动与虚拟刺激互动，体验到“身体存在”的错觉，并增强患者依从性。
鉴于上述情况，本研究旨在评估一种基于沉浸式虚拟现实（IVR）和远程医疗的多组分干预措施在高危认知下降和痴呆（即SCD）老年人中的有效性，该干预措施结合了认知训练和健康生活方式教育项目，对客观和主观认知功能、精神症状、生活质量和脑连接的影响。主要目标是确定与主动对照条件相比，多组分干预是否能导致干预后客观认知功能的显著提升，以及这些提升是否大于仅认知条件所引起的提升。次要目标是：(1) 评估干预对自我感知认知功能、精神症状和生活质量的迁移效应；(2) 评估干预引起全脑功能连接的变化，如静息状态fMRI图像所示；(3) 评估用户对远程医疗方法结合IVR的依从性。探索性目标包括：(1) 调查干预效果的潜在调节因素（如人口统计学、认知储备、SCD严重程度、生活方式和痴呆风险因素）；(2) 评估关于神经影像结果及其与行为数据关联的假设（如行为和影像数据之间的相关性、训练后脑变化与参与者特征之间的关联，以及干预引起的改善是否依赖于特定脑区或依赖于其他区域的代偿反应）。
方法/设计
2.1 研究设计
这项为期5周的随机对照试验（RCT）采用双盲、三平行组设计，根据综合标准报告试验（CONSORT）指南进行。经过筛查阶段验证资格标准，通过全面的临床和神经心理学评估，并在获得知情同意后，入选的SCD参与者将接受面对面基线评估和可行的情况下进行3T MRI扫描，以在干预前（T0）收集临床、神经心理学、行为和神经影像数据。然后，使用分层随机化方法（比例1:1:1，考虑年龄），参与者将以盲法分配到三个实验条件之一：
(1) 多组分干预（MC-I），包括针对SCD的认知IVR训练加上健康生活方式教育项目；
(2) 仅认知干预（CO-I），包括针对SCD的认知IVR训练加上教育项目的主动控制；
(3) 主动控制干预（AC-I），包括认知训练和教育项目的主动控制。
主动控制认知训练（在AC-I条件下）涉及镜像实验训练结构的IVR任务，但认知需求非常低。主动控制教育项目（在CO-I和AC-I条件下）包括与痴呆和认知下降预防无关主题的教育视频。有关干预措施的详细描述见第2.7节。
所有三组将在连续5周内接受20次训练会话（每周4次，每次约30分钟）。参与者将使用通过专用远程医疗平台实时控制和监控的虚拟现实头戴式显示器（HMD）在家中完成各自的干预。在干预之前，所有参与者将接受有关HMD工具使用的面对面培训。在完成5周干预后的48小时内和1周内，参与者将分别返回进行干预后的3T MRI扫描（如果可行）和面对面评估，以收集干预后临床、行为、神经心理学和神经影像结果指标（T1）。研究流程图见图1。
图1
图1。研究设计的流程图。
2.2 参与者
将招募75名因自报认知损害而前来IRCCS Santa Lucia基金会认知障碍和痴呆中心（CDCD）就诊，并符合当前SCD标准（Jessen等人，2020）的个体。我们专注于从记忆诊所招募SCD受试者，因为有证据表明，求助行为与较高的进行性认知下降和痴呆风险以及潜在的AD病理相关（Jessen等人，2020）。SCD的定义如下：(a) 年龄超过55岁；(b) 无神经系统或精神疾病；(c) 无酒精或药物滥用史；(d) 简易精神状态检查（MMSE）得分≥28；(e) 在筛查阶段进行的广泛神经心理测验中，所有测试的表现均高于正常性临界值，确认适合年龄的认知功能；(f) 对自我经历的认知下降感到担忧。后者将通过以下广泛使用的方法操作化（De Simone等人，2023b）。首先，我们问参与者：“您是否觉得自己的认知能力（例如记忆力、注意力、计划能力、方向感或语言能力）变差了？”（可能的回答：是/否）。如果是肯定回答，我们再问他们是否认为这种下降令人担忧，即“这会让您担心吗？”（可能的回答：是/否）。SCD被定义为认可感知到的下降并伴随对认知下降的担忧。
其他纳入标准包括能够书面同意参与研究、视力和听力正常或矫正至正常、母语或流利掌握意大利语、能够承诺整个干预和随访评估。
本RCT研究按照《赫尔辛基宣言》进行。研究方案已获得拉齐奥地区5伦理委员会的批准（实验注册号N.81/SL/23），并于2024年5月24日在ClinicalTrials.gov上前瞻性注册（注册号：NCT06429215）。任何重大协议变更将在试验注册中报告。将从每位参与者处获得书面知情同意书。
2.3 样本量计算
为了估计适当的样本量，使用了G*Power程序。考虑到最近关于SCD认知干预的元分析获得的效果大小为0.37（Sheng等人，2020）、功效为0.8和α为p<0.05，我们应用了重复测量的多变量方差分析（三组：MC-I组、CO-I组、AC-I组；两次测量：干预前和干预后）进行分析。确定的适当样本量为74。因此，每个实验组至少需要25名参与者。
2.4 神经心理筛查电池
筛选阶段用于评估纳入标准的标准化神经心理电池测试如下所述，按其评估的认知领域分类：
(a) 全球认知功能：简易精神状态检查（MMSE）（Magni等人，1996）；
(b) 言语情景长期记忆：15词列表测试（即时、15分钟延迟回忆和30分钟识别试验）和短篇故事测试（即时和20分钟延迟回忆；Carlesimo等人，1996, 2002）；
(c) 短时记忆和工作记忆：正序和倒序数字跨度测试（Monaco等人，2013）；
(d) 注意力和执行功能：语音流畅性测试（Carlesimo等人，1996）、语义流畅性测试（Costa等人，2014）、改良卡片分类测试（Nocentini等人，2002）、连线测试A和B部分（Giovagnoli等人，1996）；
(e) 推理：瑞文彩色渐进矩阵（Carlesimo等人，1996）；
(f) 构造性失用：简单绘图复制和带地标绘图复制（Carlesimo等人，1996）；
(g) 语言：ENPA（神经心理语言障碍检查）命名子测试（Capasso和Miceli，2001）。
除一个测试外（即ENPA命名），我们使用意大利常模数据进行分数调整（性别、年龄和教育）并确定正常性临界值，将其确立为95%容许区间下限，置信水平为95%。
2.5 结果测量
结果测量将在干预前（T0）和5周干预期结束后立即（T1）收集。主要结果是干预对客观认知功能的影响。以往关于SCD非药物干预的研究通常包括标准神经心理测试作为认知结果，以评估训练后变化（例如，MMSE、ADAS-Cog）。然而，SCD在标准神经心理测试中表现正常，通常在传统任务的连续评估中表现出天花板效应和练习效应（Campos-Magdaleno等人，2017；De Simone等人，2021）。因此，有必要采用更具挑战性的认知结果来确定治疗效果。最近提出了对SCD抱怨的细微认知下降足够敏感的新范式（De Simone等人，2023b；Kormas等人，2020；Markova等人，2023）。特别是，在我们小组最近的一篇论文中，我们证明了评估特定认知过程（即联想长期记忆、工作记忆绑定、空间模式分离）的任务显著区分了SCD个体和没有SCD的健康对照组，具有良好的总体准确性（De Simone等人，2023b）。此外，这些测试与自我感知的记忆功能显著相关。根据这些结果，本研究将通过以下任务评估干预引起的认知变化：(a) 面孔-名字联想记忆测试——简短形式（FNAME-12；De Simone等人，2023b；Papp等人，2014），评估长期联想记忆能力；(b) 视觉短时记忆绑定测试（Parra等人，2019），评估结合绑定能力；(c) 空间模式分离测试（De Simone等人，2023b；Holden等人，2012），评估模式分离过程；(d) 语义-语音词汇流畅性差异（Vaughan等人，2018）。对于FNAME-12，将在T1评估中应用平行形式（即使用类似材料的替代版本），以减少学习和练习效应。
次要结果包括评估干预引起的以下变化：(a) 主观记忆功能，使用主观记忆投诉问卷（De Simone等人，2023b）和多因素记忆问卷（Raimo等人，2016）；(b) 精神症状，使用贝克抑郁量表（BDI；Beck等人，1961）和状态-特质焦虑量表（STAI；Spielberger，1983）；(c) 生活质量和健康状况，使用SF-36健康调查简表（Apolone和Mosconi，1998）和患者整体印象变化——PGIC（Hurst和Bolton，2004）；(d) 全脑功能连接。
此外，参与者将在训练后评估（T1）期间完成以下问卷，以评估提出的IVR和远程医疗项目计划的接受度、可用性和可行性：模拟器晕动症问卷（Kennedy等人，1993）、用户满意度评估问卷（Gil-Gómez等人，2017）、NASA任务负荷指数（Hart和Staveland，1988）、用户体验问卷（Laugwitz等人，2008）和修改版的系统可用性量表（Brooke，1995；Grier等人，2013），其中包括一个开放式问题，用于定性输入用户的体验。
为进一步探索性分析，我们将额外收集认知储备的测量，通过认知储备指数问卷（Nucci等人，2012）和通过改编为意大利语的几种生活方式促进脑健康（Schiepers等人，2018）项目，以评估潜在机制对干预效果的影响。通过远程医疗平台为每位参与者在家中的每次训练会话收集的IVR认知任务表现数据（例如，准确率、时间）也将考虑进行分析。
2.6 干预前
在开始家庭干预之前，所有参与者将在面对面的会话中接受IVR HMD工具的使用培训。在面对面的入门会话中，实验员单独指导每位参与者了解HMD工具的主要特性和功能。这包括演示如何开关设备、充电、连接Wi-Fi、校准虚拟环境以及访问干预。至关重要的是，实验员还通过视频教程向参与者展示要执行的练习，并让每位参与者直接使用HMD完成一个试用级别，以确保他们在独立开始训练之前感到舒适且熟练。这种动手的个性化指导对于确保许多可能是VR技术新手的参与者能够自信且有效地使用设备并安全地访问训练至关重要。此外，参与者还会收到一份专门的纸质用户手册，其中提供了关于HMD操作模式和待完成活动的详细信息。在这个初步会话中，实验员还会与每位参与者约定在5周干预期间进行练习的具体日期。会话结束时，每位参与者都会收到一台专用的IVR HMD，以便在家中进行为期5周的干预。在整个干预期间，如有需求可提供远程技术支持。干预按日程安排并持续通过远程医疗平台进行监控。平台提供实时跟踪，查看参与者是否已启动并完成指定会话。如果参与者错过某个会话，系统会自动通知实验员，提示其主动联系重新安排在次日进行。这种方法确保尽可能维持规定的干预频率和剂量。然而，如果连续三次锻炼会话尽管有实验员的提醒仍然未完成，则终止该参与者的干预。
2.7 干预
所有干预措施（即MC-I、CO-I、AC-I）都在IVR环境中实施，并将通过远程医疗方式进行管理和实施。
2.7.1 多组分干预
多组分干预（MC-I）包括针对SCD的认知训练（每周3次，每次约30分钟）和健康生活方式教育项目（每周1次，每次约20分钟），总计在连续5周期间进行20次会话（图2）。
图2
图2。多组分干预在5周期间的临时组织。
2.7.1.1 认知训练
选择最合适的认知活动进行训练是基于实证研究结果，显示SCD个体虽然在传统神经心理测试中表现正常，但在特定和更苛刻的认知过程中（例如长期联想记忆、短期记忆绑定、空间模式分离）与没有SCD的健康个体相比存在客观缺陷（De Simone等，2023b；Kormas等，2020；Markova等，2023）。例如，难以记住人脸-名字关联是SCD中最常报告的记忆困难之一，这反映了联想记忆过程的细微恶化，正如我们在最近的论文中所证明的（De Simone等，2023b）。因此，加强面部名称记忆的训练可能是对SCD进行生态相关改善的重要优先事项。因此，我们的IVR认知干预旨在增强那些在SCD中一致发现受损的具体过程。具体来说，在日常生活中真实场景的虚拟现实中实施了两个不同的任务，分别针对以下认知过程：（1）长期联想记忆（即学习和记住先前不相关项目之间关联的能力），（2）工作记忆结合和关系绑定（即将多个特征整合到对象表示中或将一个项目与其空间或时间上下文关联的能力），以及（3）空间模式分离（即区分部分重叠激活模式以将一个模式与其他相似模式分开检索的能力）。
个人认知训练会话中活动的时间顺序如图3所示，并在下面详细描述：
- 欢迎屏幕（约1分钟）。参与者会在开始任务前看到定制的欢迎屏幕。参与者会被要求使用从0（一点也不）到100（非常多）的视觉模拟量表（VAS）对其当前状态进行评分，回答三个问题：“你现在感觉好吗？”、“你感到有动力吗？”和“你觉得累吗？”。然后参与者点击开始按钮开始认知练习。
- 虚拟人脸识别记忆训练——第一部分（约5分钟）。虚拟人脸识别记忆训练的第一部分包括两个学习阶段，随后是一个即时的名字和职业识别测试。在任务开始时，一系列3D面孔，每个都与一个名字和职业相关联，依次呈现8秒（图4A）。参与者被要求大声朗读每个面孔相关联的名字和职业，以确保他们关注这些项目。系列结束后，此过程在第二个学习阶段再次重复：同一组面-名-职业关联再次呈现（顺序不同），参与者被要求大声朗读每个面孔的名字和职业。在第二个学习阶段之后，参与者会逐一看到之前学习过的面孔，并被要求进行三项强制选择识别，从一个干扰项（与不同面孔配对的名字/职业）和一个新的、未学习过的名字/职业（诱饵）中选择正确的名字和职业（目标；图4B，C）。
图3
图3。个人认知训练会话的时间组织。
图4
图4。虚拟人脸识别记忆训练——第一部分示例。虚拟人脸识别记忆训练——第一部分示例。(A) 在两个学习阶段中，一系列3D面孔，每个都与名字和职业（例如，名字：里卡多；职业：生物学家）相关联，按顺序显示8秒。然后**(B)** 参与者被逐一展示先前学习过的面孔，(C) 并被要求进行三项强制选择识别，以识别正确的名字和职业（翻译说明在**(B)** “你还记得他的名字吗？”）。
面孔在每次训练会话中平衡性别（女性和男性）和年龄（年轻人和老年人）。需要学习和随后回忆的面-名-职业关联数量根据参与者的表现在逐步增加。所有参与者在第一次训练会话（第1天）开始时都有5个面-名-职业关联。如果在“虚拟人脸识别记忆训练——第二部分”部分中描述的姓名延迟线索回忆任务中至少达到70%的准确率，则后续会话中的关联数量每次增加一个，最多增加到20个。
- 虚拟物体位置记忆训练（约12分钟）。虚拟物体位置记忆训练包括两项难度递增的任务：变化检测任务（难度等级1至3）和是/否识别加位置记忆任务（难度等级4至12）。在这两个任务中，场景由一个包含多个不同空间位置的日常物品的房间组成。在学习阶段，参与者被要求仔细观察180°的场景并记住物体及其空间位置。经过13秒的曝光后，房间消失。接着10秒的空白（保留间隔），然后以变化检测或是/否识别测试格式进行测试阶段。具体来说：
- 对于变化检测任务，房间重新出现时有：(1) 相同的物体在相同的位置（无变化条件），(2) 相同的物体在不同的位置（位置变化条件），或者(3) 不同的物体在相同的位置（物体变化条件）。参与者被要求回答“是”或“否”，以指示学习阶段和测试阶段中的物品及其位置是否相同或不同。正确识别变化的参与者被要求点击改变的物体或位置以指定变化（图5）；
- 对于是/否识别加位置记忆任务，房间重新出现，一系列日常3D物体逐一呈现在参与者面前。该系列包括学习阶段呈现的物品（目标）、之前未见过的新物品（诱饵）和与学习阶段看到的物品感知相似但不完全相同的新的物品（干扰项）。对于每个刺激，参与者首先被要求进行是/否识别，指示呈现的物品是学习过的物品（目标）还是未学习过的物品（诱饵或干扰项）。然后，一旦某个物品被正确识别为目标，参与者被要求将其拖动到其记忆中的位置（定位记忆；图6）。
图5
图5。虚拟物体位置记忆训练——变化检测任务示例。虚拟物体位置记忆训练——变化检测任务示例。(A) 参与者被呈现一个含有特定空间配置的3D物体的虚拟起居室，持续13秒。(B) 场景随后被黑色面板遮挡10秒。(C) 随后，起居室重新出现，物体位置排列相同或已修改。参与者回答“是”或“否”以指示是否检测到任何变化（翻译说明在**(C)** “你注意到任何区别了吗？”）。(D) 如果正确识别出变化，参与者被提示选择改变的物体或位置（翻译说明在**(D)** “你能指出哪些物品发生了变化吗？”）。
图6
图6。虚拟物体位置记忆训练——是/否识别加位置记忆任务示例。虚拟物体位置记忆训练——是/否识别加位置记忆任务示例。(A) 参与者被呈现一个含有特定空间配置的3D物体的虚拟起居室，持续13秒。(B) 场景随后被黑色面板遮挡10秒。(C) 随后，单个3D物体逐一呈现，参与者被要求进行是/否识别，指示呈现的物品是学习过的物品还是未学习过的物品（翻译说明在**(C)** “这个物品在场景中出现过吗？”）。(D) 如果物品被正确识别，参与者被提示通过点击代表其原始位置的黄色圆柱体来定位它（翻译说明在**(D)** “你能指出它位于哪里吗？”）。
虚拟物体位置记忆训练包括12个难度等级，每个等级由六个不同的试验组成。任务难度根据参与者的表现在第1级到第12级之间自适应增加。这一进展涉及改变任务类型（变化检测：第1至3级；是/否识别加位置记忆：第4至12级）和呈现的物体数量（变化检测：3至5个物品；是/否识别加位置记忆：3至11个物品）。所有参与者从最简单的第1级开始。在两次连续成功试验（无错误）后，他们会进入下一级。
- 虚拟人脸识别记忆训练——第二部分（约8分钟）。虚拟人脸识别记忆训练的第二部分评估先前学习的面-名-职业关联的延迟线索回忆和识别。具体来说，先前学习的面孔逐一呈现；对于每个刺激，参与者被要求执行以下任务：
(1) 姓名延迟线索回忆：参与者被要求回忆相关的姓名；使用虚拟键盘提供答案（图7A，B）。(2) 姓名识别：对于未能正确回忆的姓名，参与者执行三项强制选择识别任务，从一个新名字（干扰项）和一个配对到不同面孔的名字（迷惑项）中选择正确的名字（目标；图7C）。(3) 职业延迟线索回忆：参与者被要求回忆相关的职业；使用虚拟键盘提供答案。(4) 职业识别：对于未能正确回忆的职业，参与者执行三项强制选择识别任务，从一个新职业（干扰项）和一个配对到不同面孔的职业（迷惑项）中选择正确的职业（目标）。
- 最终屏幕（约1分钟）。干预以最终屏幕结束。参与者被要求使用从0（一点也不）到100（非常多）的VAS量表对他们的体验进行评分，回答三个问题：“使用系统时你有任何不适吗？”、“这些任务让你感到多少精神疲劳？”和“你对自己的表现满意吗？”。
图7
图7。虚拟人脸识别记忆训练（第二部分）。虚拟人脸识别记忆训练第二部分示例。(A) 先前学习的面孔逐一呈现。(B) 参与者被要求使用虚拟键盘回忆每个面孔相关联的名字（姓名延迟线索回忆）。(C) 对于错误的回忆，参与者执行三项强制选择识别任务（姓名识别）。
2.7.1.2 健康和生活方式教育项目
健康和生活方式教育项目包括五个关键主题，涵盖在沉浸式360° VR视频中，由该领域的专家介绍。这些视频旨在提高对各种与认知下降和痴呆风险增加相关的健康状况的认识和知识，赋予参与者发展更健康生活方式的能力（例如，鼓励健康的饮食习惯，将定期的身体活动纳入日常生活，减少久坐行为）。涵盖的主题包括(1) 衰老如何影响认知和大脑；(2) 认知下降和痴呆的可改变医学风险因素，包括体重、胆固醇、糖尿病、高血压和睡眠障碍，以及可改变的生活方式风险因素，如吸烟、压力、身体活动、营养和社会与认知参与；地中海饮食的保护作用(3) 和(4) 定期的身体和认知活动对抗认知障碍和痴呆。为了激发更大的参与者参与，我们录制了三位领域专家（即老年医生、神经心理学家和营养生物学家）的沉浸式360° VR视频；这些视频被植入HMD中。这样，我们可以诱导出席感，使参与者产生在场景中实际存在的错觉。此外，为了使教育体验更具吸引力，互动问题被嵌入到沉浸式视频中。
2.7.2 仅认知干预
仅认知干预（CO-I）包括针对SCD的IVR认知训练（每周3次，每次约30分钟）和5次教育项目的主动控制（每周1次，每次约20分钟）。在后者中，参与者将观看与健康无关主题（即科学和历史）的沉浸式360° VR教育视频，并回答关于其内容的具体问题。这作为MC-I教育组件的控制。
2.7.3 主动控制干预
主动控制干预（AC-I）包括一个主动认知控制，作为实验性针对SCD的IVR认知训练（包括在MC-I和CO-I干预中）的安慰剂样条件。它还结合了与CO-I干预中使用的相同的教育主动控制。
在主动认知控制中，参与者被要求在一个与SCD针对性IVR认知训练相同的虚拟环境中进行简单的动作。然而，他们必须遵循预先安排的指示，这些指示需要最小的认知处理，通常涉及简单的逐步指示或重复动作。例如，在虚拟人脸识别记忆的主动控制中，参与者会看到相同的刺激（面-名-职业关联），但被要求执行不涉及记忆能力的简单任务（例如，大声朗读呈现的面孔相关的名字和职业，判断面孔的愉悦度，判断名字是否适合面孔）。同样，对于虚拟物体位置记忆的主动控制，参与者沉浸在与实验条件相同的场景中（一个包含多个不同空间位置的日常物品的房间），但被要求执行简单的任务，例如计数虚拟房间中存在的物体数量。频率和持续时间与CO-I和MC-I条件相同。
2.8 IVR和TM装置
虚拟刺激、物体和环境分别使用3DS Max 2022（Autodesk, Inc.）和Unity 2022.3.5f1游戏引擎软件设计。开发并实现了两个不同的虚拟环境。具体来说，对于虚拟人脸识别记忆训练，创建了一个极简的虚拟环境，特点是暗化的空间体积。一个中央定位的圆柱形柱子，被聚焦聚光灯照亮，作为主要的视觉元素。面部刺激以8秒间隔依次显示在柱子顶部。3D面部模型是通过调整微软Rocketbox化身库中的模型生成的。对于虚拟物体位置记忆训练，虚拟环境包括一个大型起居室，中央有一张桌子和一系列附在前墙上的空货架。根据任务难度，这些架子中展示了不同数量的3D物体。这些3D物体是使用Autodesk 3ds Max 2022设计和优化的。
任务在Unity 2022.3.5f1中编程并构建用于Meta Quest 2头戴式显示器（HMD），分辨率为每眼1,832 × 1,920像素，刷新率为72 Hz，自由度为6（DoF）。使用Oculus Touch控制器结合自定义Unity C#脚本实现直观的交互模式，启用射线投射对象选择和触发器交互。用于健康和生活方式教育计划的沉浸式360° VR视频使用Insta 360 X4录制，该设备在360°模式下以25 fps捕捉8K分辨率的画面。
为了远程控制和管理HMD设备和任务序列，开发了一个专用的远程医疗平台，该平台是一个用C#开发并在Unity 2022.3.5f1游戏引擎软件中实现的网络应用程序。该平台具有一个专用界面，允许实验人员根据参与者的分配条件远程安排每日锻炼会话。除了安排之外，该平台还提供实时跟踪，以查看参与者是否已启动并完成其分配的会话。如果参与者错过了会话，系统会自动通知实验人员，促使主动联系以在第二天重新安排会话。此外，网络应用程序从每次VR会话中生成详细的性能数据，通过定量指标（如准确率、错误次数和反应时间）为实验人员提供全面概览。这个集成系统确保实验人员可以间接但显著地控制参与者的体验，从而保证遵守研究协议并提供有关性能的宝贵定量反馈，同时促进远程监督。
2.9 计划的统计分析
将应用于所有结果测量数据集的统计分析包括描述性统计（例如，均值、标准差、频率）和图形探索性数据分析技术（例如，残差图、正态Q-Q图），以描述数据分布、识别潜在的异常值和缺失值，并检查计划统计方法所需的假设是否可能违反。使用参数检验（即，单因素方差分析-ANOVA）或非参数检验（即，Kruskal-Wallis）在适当情况下评估人口统计学（即，年龄、教育）和筛查神经心理学测试表现的组间差异。将使用卡方检验评估性别分布的组间差异。如果数据呈正态分布，将使用重复测量ANOVA或类似的重复测量统计技术（如线性混合模型）分析T0和T1时的结果测量组间差异（MC-I组 vs. CO-I组 vs. AC-I组）。如果线性模型假设严重违反，将使用类似的非线性重复测量统计方法。在这种情况下，如果合适，可以进行变量转换。
2.9.1 MRI采集和计划分析
MRI扫描将使用配备64通道头颈线圈的3.0T MRI扫描仪（MAGNETOM Prisma MRI扫描仪，西门子医疗，埃尔兰根，德国）进行。MRI协议包括以下序列：(a) T2加权快速自旋回波（TSE）[矩阵448 × 448，FOV 220 × 220 mm²，29个横断切片，切片厚度4 mm，重复时间（TR）= 3,490 ms，回波时间（TE）= 95 ms，采集时间2分42秒]，在此期间参与者将被要求闭上眼睛，不要想任何特别的事情，也不要睡着；(b) 快速液体衰减反转恢复（FLAIR）[矩阵240 × 256，FOV 240 × 256 mm²，176个矢状切片，切片厚度1 mm，TR = 8,000 ms，TE = 314 ms，反转时间（TI）= 2,350 ms，采集时间7分54秒]；(c) T1加权多回波MPRAGE序列（MEMPRAGE）[矩阵256 × 256，FOV 256 × 256 mm²，176个矢状切片，切片厚度1 mm，TR = 2,500 ms，TE = 1.67/3.48/5.29/7.10 ms，TI = 1,080 ms，翻转角8°，采集时间7分27秒]；(d) T2加权“海马专用”冠状扫描，分辨率为0.4 × 0.4 × 2.0 mm³，部分脑覆盖和斜向取向，如Yushkevich等人（2015）所述。
关于全脑功能连接，干预后的连接组变化将在全脑成对区域之间（特别是与训练相关认知过程主要涉及的区域）以及通过图论方法在大规模网络的全局和局部拓扑属性中进行研究。
讨论
迫切需要开发低成本的人群层面干预措施，以降低认知下降和痴呆的风险。在此框架内，我们目前正在开展本RCT研究，以评估一种新型沉浸式虚拟现实和远程医疗为基础的多组分干预措施在特定认知功能（即长期联想记忆、工作记忆绑定、空间模式分离）和教育项目方面对主观认知下降个体的影响。事实上，已广泛证明SCD是认知下降和痴呆临床进展高风险的状态（Jessen等人，2020）。
本研究的设计相较于文献中描述的先前干预有许多优势。这些优势包括有针对性的认知训练方法、干预的多组分性质、沉浸式虚拟现实的使用以及远程医疗方法。
第一个相关点是开发了一种专门为SCD个体的认知困难设计和适应的认知训练。最近的研究结果表明，SCD自述的认知下降虽然使用传统的神经心理学测试无法检测到，但实际上反映了一些特定且更具挑战性的过程（例如联想学习和回忆、工作记忆绑定、模式分离过程；De Simone等人，2023b；Kormas等人，2020；Markova等人，2023）。因此，一种改进SCD认知干预效果的方法，从而产生比文献中先前结果更为稳健和广泛的泛化效果，可能是针对特定认知过程，如那些在SCD中被发现早期且客观受损的过程（例如脸名联想记忆）而不是更一般的认知功能（例如单词列表回忆）。据我们所知，只有一项研究测试了针对特定认知过程（即脸名联想记忆）的记忆训练在SCD中的有效性，并显示出有希望的结果（Pike等人，2
