科学家们已确定一种阿尔茨海默病的潜在新治疗策略，即联合使用两种现有癌症药物。研究表明，同时靶向多种脑细胞类型比仅关注单一靶点更为有效。该研究成果已发表在《细胞》期刊上。
本研究由格莱斯顿研究所的李耀桥（Yaqiao Li）和黄亚东（Yadong Huang）与加州大学旧金山分校巴卡计算健康科学研究所的玛丽娜·西罗塔（Marina Sirota）共同领导。研究团队启动该项目旨在解决阿尔茨海默病药物开发的高失败率问题。当前大多数治疗方法仅聚焦病理的单一环节，如淀粉样斑块，或单一细胞类型，如神经元。
然而，阿尔茨海默病是一种影响多种生物网络的复杂疾病。研究人员致力于开发能正视这种复杂性的策略，旨在同时纠正跨多种细胞类型的失调基因表达网络。该方法基于一个核心理念：要实现有效治疗，必须同时恢复神经元及其支持性神经胶质细胞的健康状态。
格莱斯顿研究所博士后研究员李耀桥表示：“阿尔茨海默病是一种复杂疾病，目前缺乏有效治疗手段。它通过多样且相互关联的分子通路影响多种脑细胞类型。我们的方法摒弃了仅关注单一基因或蛋白质的传统思路，转而采用系统生物学视角——力求同时修正多种细胞类型的失调基因表达网络，并将其恢复至健康状态行为。”
“近期计算能力、大规模转录组学和网络建模的进步，使我们能够高精度绘制这些细胞类型特异性调控程序，并设计针对系统级功能障碍而非孤立组件的干预措施。计算能力、真实世界大型临床数据库与改进动物模型的结合，自然引导我们探索这一方向。”
研究人员采用基于人类数据的计算方法。他们首先整合了来自人脑尸检样本的单细胞核RNA测序大型数据集。该技术使科学家能在单细胞水平而非组织整体层面分析基因活性。
这种精细分析揭示了阿尔茨海默病在不同细胞群体中的特定基因表达变化。团队在兴奋性神经元、抑制性神经元以及小胶质细胞和星形胶质细胞等神经胶质细胞中识别出独特的病理特征。此步骤建立了疾病中细胞功能障碍的详细图谱。
掌握这些疾病特征后，研究人员运用计算药物重定位流程。他们查询了名为“ Connectivity Map”的数据库，该库包含各种药物对基因表达影响的信息。算法寻找能产生与阿尔茨海默病相反基因表达模式的药物。
目标是找到能将病变基因网络翻转回健康状态的化合物。此筛选过程确定来曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan）为最佳候选药物。来曲唑是一种用于治疗乳腺癌的芳香化酶抑制剂，而伊立替康则是用于结直肠癌的拓扑异构酶抑制剂。
计算预测表明来曲唑主要靶向神经元缺陷，而伊立替康则作用于神经胶质细胞的支持网络。研究人员假设联合使用这两种药物将通过多角度干预产生协同效应。
在动物实验前，团队寻求真实世界人类数据的验证。他们分析了加州大学医疗系统内超百万患者的电子病历，寻找使用这些特定癌症药物与阿尔茨海默病发病率之间的相关性。
分析比较了因癌症使用过来曲唑或伊立替康的患者与未使用的匹配对照组。数据显示，接触过这些药物的个体被诊断为阿尔茨海默病的风险显著降低。这一真实世界证据强化了进一步实验测试的必要性。
随后，研究人员在小鼠模型中验证了该联合疗法。他们使用表达淀粉样β蛋白和tau蛋白病理的转基因小鼠，这些小鼠会发展出模拟人类疾病的记忆缺陷和脑部变化。
小鼠被分为四组进行测试：一组接受载体溶液，两组分别单用来曲唑或伊立替康，最后一组接受两种药物联合治疗。治疗持续三个月。
行为测试显示联合疗法效果最为显著。同时接受两种药物的小鼠在空间导航任务中表现出学习和记忆保持能力的改善。尽管单药治疗有一定益处，但联合疗法始终表现更优。
小鼠脑部的病理检查证实了行为测试结果。联合治疗显著减少了淀粉样斑块覆盖区域，并降低了与神经原纤维缠结形成相关的磷酸化tau蛋白水平。
研究人员还评估了神经元和神经胶质细胞的健康状况。联合疗法防止了海马体（对记忆形成至关重要的脑区）的神经元丢失，并减轻了小胶质细胞和星形胶质细胞驱动的神经炎症迹象。
为理解分子机制，研究人员对治疗后小鼠进行了单细胞核RNA测序。分析证实药物作用符合计算模型预测：联合疗法以细胞类型特异性方式逆转了疾病相关基因网络。
数据表明来曲唑有助于修正神经元中与突触活动相关的通路，而伊立替康则调节神经胶质细胞中的炎症和代谢通路。这种双重作用可能是联合疗法卓越疗效的原因。
李耀桥向PsyPost表示：“我们发现两种已获FDA批准的癌症药物通过靶向不同脑细胞类型，共同逆转了小鼠模型中阿尔茨海默病的关键特征。这种联合疗法在改善记忆和减少脑损伤方面优于未治疗组或单独使用任一药物。”“真正的惊喜在于，排名前两位的药物均为癌症治疗药物。令人兴奋且略感意外的是，在模拟激进阿尔茨海默病症状的转基因小鼠中，一种药物靶向神经元中与阿尔茨海默病相关的基因变化，另一种靶向神经胶质细胞的联合疗法表现极为出色。”“它比单独用药或不治疗更有效地减轻了脑部病理并改善了记忆，”李耀桥继续说道，“这些结果表明，通过细胞类型精准疗法同时靶向多种细胞类型和通路以应对疾病复杂性，可能是解锁治愈方案的关键。”
尽管结果令人鼓舞，该研究仍存在局限性。初始药物筛选使用的数据库基于癌细胞系而非脑细胞，这意味着预测效果需在神经学背景下进行广泛验证。
此外，研究注意到小鼠模型中的性别差异：雄性小鼠表现出比雌性更显著的行为改善。研究人员认为这可能归因于激素因素或所用小鼠模型的特定特性。
李耀桥指出：“当前阿尔茨海默病的治疗选择仍然非常有限。由于这两种药物已获其他适应症批准，它们为未来临床测试提供了战略先机，我们正积极寻求机会和合作伙伴，将这种联合疗法推进临床试验。”“展望未来，我们的长期目标是整合人工智能（AI）技术与大规模分子、临床和药物数据库，构建快速通道治疗开发管线，实现真正的阿尔茨海默病精准医疗——其中疗法不仅依据症状，还基于每位患者独特的分子、细胞特征及临床概况进行指导。”
李耀桥补充道：“本研究彰显了生物医学研究中跨学科合作的力量——将加州大学旧金山分校开发的大规模药物筛选和计算工具，与格莱斯顿研究所在疾病生物学和实验验证方面的深厚专业知识相结合。计算生物学与实验生物学的无缝整合是本研究成功的核心。”
该研究题为《靶向细胞类型的网络校正联合疗法治疗阿尔茨海默病》，作者包括李耀桥、Carlota Pereda Serras、Jessica Blumenfeld、Min Xie、Yanxia Hao、Elise Deng、You Young Chun、Julia Holtzman、Alice An、Seo Yeon Yoon、Xinyu Tang、Antara Rao、Sarah Woldemariam、Alice Tang、Alex Zhang、Jeffrey Simms、Iris Lo、Tomiko Oskotsky、Michael J. Keiser、黄亚东和玛丽娜·西罗塔。
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