贾斯汀·邝博士（Dr. Justin Kwong）是一名研究助理，他引导人类干细胞发育成参与自身免疫疾病的免疫细胞类型，于2025年1月21日星期二在美国马里兰州贝塞斯达（Bethesda, Md.）的美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）实验室工作。（美联社照片/大卫·戈德曼）
科学家正在尝试一种革命性新方法治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis）、多发性硬化症（multiple sclerosis）、狼疮（lupus）及其他破坏性自身免疫疾病——通过重新编程患者紊乱的免疫系统。
CAR-T疗法在自身免疫疾病中的作用机制
当人体免疫细胞攻击自身而非提供保护时，现有疗法仅能压制这种“友军误伤”，却无法根治病因。患者不得不终身服用昂贵药片、注射或输液治疗，且伴随严重副作用——药物往往不足以控制疾病进展。
“我们正进入一个新时代，”约翰斯·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）风湿病学家马克斯米利安·科尼格博士（Dr. Maximilian Konig）表示，他正在研究部分新疗法。这些方法提供“一种前所未见的疾病控制方式”。
如何实现？研究人员正以多种方式改造功能失调的免疫系统，而非仅抑制它，旨在比现有疗法更强大、更精准。
这些疗法高度实验性，因潜在副作用，目前主要限于已穷尽现有治疗的患者。但参与早期研究的人们正迫切寻求希望。
“我的身体到底出了什么问题？”35岁的纽约居民米莱迪·冈萨雷斯（Mileydy Gonzalez）回忆道，因无法缓解日常狼疮疼痛而崩溃哭泣。
24岁确诊后，她的疾病持续恶化，开始攻击肺部和肾脏。去年7月，冈萨雷斯呼吸困难、站立行走需人搀扶，甚至无法抱起3岁儿子时，纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）的医生建议她参与一项改编自癌症治疗的医院研究。
冈萨雷斯从未听说过CAR-T疗法，但仍决定：“我选择相信你。”数月后，她逐渐恢复精力和体力。
“我如今能奔跑、能追着孩子跑，”现已无痛无药的冈萨雷斯说，“我甚至忘了做回自己是什么感觉。”
“活体药物”重置失控免疫系统
CAR-T疗法最初用于清除难治性血癌。但在白血病和淋巴瘤中出问题的细胞——名为B细胞的免疫细胞——在多种自身免疫疾病中以不同方式失控。
美国部分小鼠研究提示CAR-T疗法可能对这些疾病有效。随后，德国埃尔兰根-纽伦堡大学（University of Erlangen-Nuremberg）的格奥尔格·谢特博士（Dr. Georg Schett）对一名其他狼疮治疗失败的重症年轻女性尝试该疗法。自2021年3月单次输注后，她一直保持缓解状态，无需其他药物。
上月，谢特向美国风湿病学会（American College of Rheumatology）会议报告，其团队逐步治疗了数十名患者，涵盖肌炎（myositis）和硬皮病（scleroderma）等疾病——目前复发率极低。
约翰斯·霍普金斯大学的科尼格回忆，这些早期结果“令人震惊”。
它们推动了美国及全球针对日益增多的自身免疫疾病开展CAR-T疗法临床试验的爆发式增长。
作用机制：名为T细胞的免疫战士从患者血液中分离，送至实验室编程以摧毁其B细胞“亲属”。经过部分化疗清除额外免疫细胞后，数百万份这些“活体药物”副本被重新输注回患者体内。
专家指出，虽然自身免疫药物可靶向特定B细胞，却无法清除深藏体内的细胞。CAR-T疗法同时靶向问题B细胞和可能失控的健康B细胞。谢特推测，深度清除会重置免疫系统，使新生B细胞恢复健康。
重编程失控细胞的其他途径
CAR-T疗法过程严酷、耗时且昂贵，部分因其定制化属性。一次CAR-T癌症治疗费用可达50万美元。如今部分企业正测试现货版本，即预先使用健康捐赠者细胞制成。
另一种方法利用今年诺贝尔奖核心的“和平卫士”细胞——调节性T细胞（regulatory T cells）。这类T细胞是罕见子集，可抑制炎症并遏制错误攻击健康组织的其他细胞。部分生物技术公司正改造类风湿关节炎等患者细胞，使其不像CAR-T那样攻击，而是平息自身免疫反应。
科学家也在改造另一种癌症治疗药物——T细胞衔接剂（T cell engagers），无需定制工程。埃尔兰根的里卡多·格里斯哈伯-布耶博士（Dr. Ricardo Grieshaber-Bouyer）解释，这些实验室合成的抗体如同“媒人”，将人体现有T细胞重定向至靶向抗体生成B细胞。他与谢特合作，同时研究CAR-T替代方案。
上月，格里斯哈伯-布耶报告对10名干燥综合征（Sjögren’s）、肌炎和系统性硬化症患者使用替克拉扎单抗（teclistamab）药物疗程。除一人外均显著改善，六人进入无药缓解期。
下一代精准选项
约翰斯·霍普金斯大学的科尼格旨在更精准治疗，而非清除大范围免疫系统，目标是“仅靶向真正造成损伤的极小群失控细胞”。
科尼格表示，B细胞拥有类似生物条形码的标识符，显示其可产生故障抗体。其实验室正尝试设计T细胞衔接剂，仅标记“坏”B细胞供清除，保留健康B细胞以对抗感染。
在约翰斯·霍普金斯另一实验室，生物医学工程师乔丹·格林（Jordan Green）正开发借助信使RNA（mRNA）指令实现免疫系统自我重编程的方法——这正是新冠疫苗使用的遗传密码。
格林实验室的电脑屏幕上，色彩明亮的光点如星系般闪耀。这是展示小鼠胰腺中胰岛素生成细胞的生物图谱：红色标记摧毁胰岛素生产的失控T细胞，黄色指示和平卫士调节性T细胞——但后者数量处于劣势。
格林团队计划用mRNA指示特定免疫“将军”抑制坏T细胞并增派更多和平卫士。他们将mRNA封装在可生物降解的纳米颗粒中，如同药物注射。格林表示：“当正确免疫细胞接收信息，它们将‘不断分裂，组建健康细胞大军以治疗疾病’。”
研究人员将通过该星系图谱红减黄增来判断疗效。人体研究仍需数年。
能否预测自身免疫疾病并延缓或预防？
科罗拉多大学安舒茨医学院（University of Colorado Anschutz）的凯文·迪恩博士（Dr. Kevin Deane）表示，一种1型糖尿病药物“正开辟道路”。
1型糖尿病渐进发展，血液检测可识别潜在患者。药物替普利珠单抗（teplizumab）已获批用于延缓首发症状，通过调节失控T细胞延长胰岛素生产。
迪恩研究类风湿关节炎，希望找到类似方法阻断关节破坏性疾病。
约30%携带特定自反应抗体的血液检测者最终会发展为类风湿关节炎（RA）。一项新研究追踪此类人群七年，绘制出关节肿胀疼痛前多年的免疫变化图谱。
迪恩指出，这些变化是潜在药物靶点。在研究人员寻找测试化合物的同时，他正主导名为“StopRA: National”的研究，以发现并学习更多高风险人群。
所有这些领域仍有大量研究待完成——且无保证。CAR-T的安全性及效果持久性存疑，但它在测试中进展最远。
佛罗里达州博卡拉顿（Boca Raton）60岁的艾莉·鲁宾（Allie Rubin）与狼疮抗争三十年，包括脊髓受攻击时的惊险住院。当她同时罹患淋巴瘤时获准接受CAR-T治疗——尽管严重副作用延迟了康复，但下月将满两年无癌症或狼疮迹象。
“我记得某天醒来心想，‘天啊，我再也不觉得生病了，’”她说。
此类结果让研究人员充满乐观。
约翰斯·霍普金斯大学的科尼格表示：“我们从未如此接近——尽管我们不愿说——潜在治愈方案。未来十年将彻底永久改变这一领域。”
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