利用鲜味减退和口腔交替动作快慢测试筛查老年人认知衰退：一项横断面研究 - 认知障碍

摘要

背景

早期发现认知衰退对预防发展为痴呆症至关重要。尽管嗅觉和视觉等感官功能障碍已被确认为风险因素，但味觉和口腔功能的作用仍不明确。本研究评估了味觉感知和口腔功能，特别是口腔交替动作快慢测试（ODK），与老年牙科门诊患者认知状态的关联。

方法

对58名≥65岁的门诊患者使用日本版蒙特利尔认知评估（MoCA-J）进行评估。通过测量ODK、舌压、咬合力和咀嚼性能来评估口腔功能。使用全口法评估五种基本味觉的味觉感知。在认知正常和认知受损参与者之间进行组间比较。采用受试者工作特征分析和约登指数确定最佳筛查组合。多变量逻辑回归用于评估年龄和性别的影响。

结果

46.6%的参与者出现认知衰退（MoCA-J ≤ 25）。认知受损组的/ta/和/ka/音节ODK表现以及鲜味味觉识别能力显著降低（P < 0.01）。鲜味减退与ODK/ka/ < 5.7次/秒的组合具有最高的诊断效用（阳性似然比2.30；特异性71.0%）。多变量分析证实该组合是认知衰退的显著预测因子（比值比4.727；P = 0.013）。

结论

鲜味减退和ODK表现下降与认知功能障碍显著相关。这种简单、无创的筛查方法可能有助于在常规牙科护理中早期发现认知衰退。

试验注册

UMIN临床试验注册（UMIN-CTR），UMIN000057954。2025年5月23日回顾性注册。

背景

2019年，全球痴呆症患病率估计约为5500万。世界卫生组织预计到2050年这一数字将增至1.39亿。轻度认知障碍（MCI）恢复至正常认知功能的比率约为11%。早期应对认知衰退状态对预防MCI发展为痴呆症至关重要。简易精神状态检查和蒙特利尔认知评估（MoCA）被广泛用作临床诊断的标准筛查工具。同时，各学科已开发出多种早期筛查工具，以及时识别认知衰退。

越来越多的证据表明，感官功能障碍（包括听觉、嗅觉和视觉缺陷）是痴呆症的风险因素。嗅觉功能障碍在痴呆症早期阶段就已被观察到，使其成为具有重要临床意义的早期生物标志物候选者。此外，一项涉及1061名老年女性的研究报告称，视觉障碍与痴呆症风险增加2至5倍相关。相比之下，味觉功能障碍与MCI患者认知衰退的关联仍不明确。尽管多项研究报告味觉功能障碍与MCI存在显著关联，但其他研究未能检测到这种关联。因此，目前尚未达成共识。

此外，最近的研究提出口腔功能减退与MCI发作之间可能存在潜在关联。例如，一项针对日本中年女性的研究表明，高舌压与MCI患病率呈反比关系。同样，纳入MCI相关血液生物标志物的研究报告称，更强的咀嚼功能可能与MCI风险降低相关。另一项研究显示，MCI患者功能性牙齿和剩余牙齿较少，且/pa/音节的口腔交替动作快慢测试（ODK）表现下降。然而，很少有研究确定口腔功能评估是否可作为认知衰退的实用筛查方法。

本研究评估了味觉和口腔功能参数，以阐明其与认知功能的关联，并评估其在筛查认知障碍方面的潜在效用。基于口腔和味觉功能受损可能反映潜在认知缺陷的假设，对在牙科门诊就诊的老年成年人进行了一系列使用全口法的味觉测试、口腔功能评估和认知评估。

材料与方法

参与者

2021年12月至2025年3月期间，在日本九州大学牙科医院老年牙科与围手术期医学科定期接受牙科护理的58名65-84岁门诊患者被招募为连续样本。这些患者就诊主要是为了预防牙周病进展、预防龋齿和调整可摘义齿，就诊间隔从每月一次到每三个月一次。本研究的排除标准如下：

被认证需要长期护理的患者。
被诊断为痴呆症、癌症或精神疾病（如抑郁症和精神分裂症）或正在接受治疗的患者。
通过磁共振成像（MRI）检测到脑部异常的患者。
患有严重口干症、慢性中耳炎或鼻窦炎的患者。
使用覆盖腭部的全口义齿的患者。

向患者解释研究目的，并在参与前获得书面知情同意。研究方案获得日本福冈九州大学机构审查委员会批准（批准号21029-01）。

口腔检查

口腔检查由经过培训的牙医进行。记录牙齿数量和是否使用义齿。根据Miller分类法，将严重松动（3级）或缺乏牙冠的牙齿从牙齿计数中排除，因为它们被认为是非功能性牙齿。此外，根据Eichner分类法将咬合支持状态分为A、B和C类。

口腔功能

通过测量口腔湿润度、咬合压力、最大舌压以及咀嚼、舌唇运动和吞咽功能来评估口腔功能。

口腔湿润度

使用口腔湿润度计（Mucus®，吉田齿科制造有限公司，东京，日本）测量舌黏膜上的湿润度。一名经过培训的操作员保持200 g/cm²的一致测量压力，评估参与者的口腔湿润度。参与者被指示伸出舌头。然后，操作员将设备传感器放置在距舌尖10 mm处并对舌头施加压力。为尽量减少食物影响，测量在进食后至少2小时进行，分析使用测量的中位值。

咬合压力测量

通过指示参与者在最大牙尖交错位咬合来评估咬合力；使用Dental Prescale II和压力敏感膜（GC公司，东京，日本）进行评估。使用Bite Force Analyzer Ver 2.1.1（GC公司，东京，日本）分析获得的Dental Prescale II数据。最大咬合力<500 N表示咬合力低。

最大舌压

最大舌压定义为当附着在压舌板上的气球压向腭前部时施加在舌头上的压力。使用舌压测量装置（TPM-01，JMS公司，广岛，日本）进行测量，并记录三次试验中的最高值。对于使用义齿的参与者，测量时佩戴义齿。

咀嚼性能

指示参与者自由咀嚼软糖（2 g）20秒，然后将10 mL水放入嘴中，与软糖一起吐出。使用GlucoSensor GS-II（GC公司，东京，日本）测量溶出的葡萄糖量。

口腔交替动作快慢测试

对于ODK评估，指示参与者分别重复发出/pa/、/ta/和/ka/音节5秒。使用Kenkokun Handy（武井科学仪器公司，新潟，日本）测量每秒发出的音节数。

吞咽功能

使用自评吞咽障碍评估工具（EAT-10）评估吞咽功能。参与者回答10个问题。总分显示三个或更多阳性反应表明吞咽能力受损。

味觉功能测试

使用两种不同浓度的溶液依次评估五种基本味觉，顺序如下：甜味（0.54%和2.166%蔗糖）、咸味（0.068%和0.2706%氯化钠）、鲜味（0.288%和1.1551%谷氨酸单钠[MSG]）、酸味（0.0077%和0.0309%盐酸）和苦味（0.00089%和0.00354%盐酸奎宁）。味觉溶液的浓度基于先前的研究结果确定，该研究中每种味觉在13种不同浓度下进行测试。在本研究中，我们将参考浓度定义为约50%认知健康参与者能够正确识别每种味觉的水平。为检测反应中的浓度依赖性差异，较高浓度设定为该参考浓度的四倍（即系列稀释中的高两步），从而确保与参考浓度有明显区别。所有溶液在4°C下储存，使用前置于室温（24°C）。测试前，参与者用水漱口。然后，指示他们将2 mL标准浓度溶液放入嘴中，保持5秒，然后吐出。要求他们通过从以下选项中选择来识别味道：甜、咸、鲜、酸、苦、无法识别的味道或无味。如果参与者无法识别正确味道，则使用较高浓度的溶液重复该程序。

认知功能

使用MoCA-J评估认知功能，这是老年人MCI的广泛使用筛查工具。MoCA-J是一种需要约10分钟完成的一页测试，总分范围为0-30分，26分或以上表示认知功能正常。对于接受过12年或更少正规教育的参与者，总分加1分。MoCA-J的敏感性为90%，特异性为87%。

人口统计学和临床变量

获取参与者的年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟状况和常规处方药物数量等人口统计学和临床信息。BMI计算为体重（千克）除以身高（米）的平方（kg/m²）。根据参与者自我报告和医疗记录回顾记录药物数量，并包括所有常规服用的口服药物。此外，特别识别并计数了可能导致药物引起的味觉障碍的药物，如《严重药物不良反应管理手册：药物引起的味觉障碍》（日本厚生劳动省，2022年2月修订版）所定义。

样本量

样本量基于先前的研究确定：一项调查认知功能与味觉功能关联的研究，涉及57名参与者；另一项探索MoCA-J分数与舌压关联的研究，涉及50名参与者。基于这些发现，本研究的目标样本量设定为57名参与者。

统计分析

将参与者分为两组：认知功能正常组和认知功能受损组。使用Mann-Whitney U检验和卡方（χ²）检验比较组间变量。在组间表现出统计学显著差异的变量进行敏感性和特异性评估。对于ODK等连续变量，通过受试者工作特征（ROC）曲线分析确定截止值，根据约登指数（敏感性+特异性-1）计算最佳截止点。基于这些结果，确定了认知衰退筛查的最佳参数组合。

进行多变量逻辑回归分析，以评估年龄和性别对选定参数的影响。除p值外，还报告了效应大小（连续变量的AUC与95%置信区间[CI]和秩双序列相关性；分类变量的Cramér's V和具有95% CI的比值比[OR]；以及逻辑回归模型的调整OR与95% CI）。还进行了敏感性（可检测效应）分析，以说明当前样本量（N = 58，α = 0.05）可检测的最小效应大小。具体而言，对于逻辑回归模型，我们估计了检测OR为2.0-4.0的统计功效，给定预测因子和结果的观察患病率。

所有统计分析均使用SPSS Statistics for Windows（版本29.0；IBM日本，东京）和GPower版本3.1（海因里希-海涅大学，杜塞尔多夫，德国）进行。统计显著性设定为P* < 0.05。

结果

临床特征

表1根据认知功能状态展示了参与者的特征。认知正常组的中位（四分位距）年龄为71（69-75）岁，认知受损组为74（71-79）岁，无统计学显著差异（P = 0.135）。在参与者中，27名（46.6%）被归类为认知受损，其中18名（66.7%）为男性，表明认知受损的男性比例显著高于女性（P = 0.018）。认知正常组的剩余牙齿数量为22（16-26），认知受损组为19（15-25），组间无显著差异。认知正常组的义齿使用者数量为19名（61.3%），认知受损组为17名（63.0%），也无显著差异。根据Eichner分类，认知正常组中最常见的是B类（61.3%），其次是A类（29.0%）和C类（9.7%）。同样，认知受损组中最常见的是B类（74.1%），其次是A类（25.9%）和C类（0.0%）。两组之间未观察到显著差异。

认知功能与口腔功能的关系

认知受损组的/ta/和/ka/音节ODK表现显著低于认知正常组（P = 0.005和P = 0.001，分别）。然而，ODK/pa/未观察到这种关联。此外，组间在口腔湿润度、咬合力、舌压、咀嚼性能或吞咽功能方面无显著差异。

为ODK/ta/和/ka/构建了ROC曲线，两者均与认知功能显著相关。曲线下面积分别为ODK/ta/的0.712（95%CI 0.577-0.847；秩双序列r = 0.42）和ODK/ka/的0.756（95%CI 0.629-0.883；r = 0.512）。基于这些分析，确定最佳截止值为ODK/ta/的6.1次/秒和ODK/ka/的5.7次/秒。

认知功能与味觉功能的关系

味觉功能测试显示，17名参与者（29.3%）甜味识别受损，25名（43.1%）咸味，31名（53.4%）鲜味，22名（37.9%）酸味，14名（24.1%）苦味。在31名鲜味减退的参与者中，19名（61.3%）存在认知障碍。鲜味减退在认知受损组中的比例显著高于认知正常组（P = 0.016）。组间在甜味、咸味、酸味或苦味识别方面未观察到显著差异。

六种指标对认知障碍检测的筛查准确性

重点关注与认知功能显著相关的/ta/和/ka/音节ODK表现，以及与认知障碍和味觉衰退相关的鲜味味觉识别，开发了以下七种筛查方法：

ODK/ta/ < 6.1次/秒。
ODK/ka/ < 5.7次/秒。
ODK/ta/ < 6.1次/秒或ODK/ka/ < 5.7次/秒。
鲜味减退。
鲜味减退和ODK/ta/ < 6.1次/秒。
鲜味减退和ODK/ka/ < 5.7次/秒。
鲜味减退且ODK/ta/ < 6.1次/秒或ODK/ka/ < 5.7次/秒。

比较了七种方法对认知衰退筛查的性能。在个体测量中，ODK/ta/ < 6.1次/秒或ODK/ka/ < 5.7次/秒显示出最高的敏感性（88.9%），阳性似然比（PLR）为1.72。鲜味减退表现出70.4%的敏感性和61.3%的特异性，PLR为1.82。ODK/ta/ < 6.1次/秒或ODK/ka/ < 5.7次/秒的组合方法显示出相似的诊断准确性（PLR，1.72）。值得注意的是，将鲜味减退和ODK/ka/ < 5.7次/秒视为阳性的组合方法显示出平衡的诊断性能，PLR为2.30，特异性为71.0%，在评估的七种方法中表现出最高的总体诊断价值。

多变量逻辑回归分析

进行了多变量逻辑回归分析，以识别与认知衰退相关的因素，定义为MoCA-J分数≤25。年龄与认知衰退无显著关联（比值比[OR]，1.099；95%置信区间[CI]，0.979-1.234；P = 0.110）。同样，性别不是显著预测因子；女性的OR低于男性，但关联无统计学显著性（OR，0.403；95% CI，0.123-1.320；P = 0.403）。相比之下，同时表现出鲜味减退和ODK表现下降（定义为ODK/ka/ < 5.7次/秒）的参与者认知衰退的几率显著更高（OR，4.727；95% CI，1.380-16.192；P = 0.013）。

逻辑回归模型具有统计学显著性（χ²(3) = 13.897，P = 0.003），Cox-Snell R²和Nagelkerke R²值分别为0.213和0.285。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验表明模型拟合良好（P = 0.810）。该模型的整体分类准确率为74.1%。

敏感性分析表明，根据当前样本量，检测OR为2.0的统计功效仅为~27%，而OR为3.0时功效增至~55%，OR为4.0时增至~73%。因此，微小的关联可能未被检测到，而鲜味减退和ODK下降的显著组合效应（OR 4.73，95% CI 1.38-16.19）在可检测范围内。

讨论

这项针对老年牙科门诊患者的横断面研究调查了口腔功能、味觉感知和认知状态之间的关联。本研究表明，/ta/和/ka/音节的ODK表现下降以及鲜味减退与认知衰退显著相关。此外，鲜味减退和ODK/ka/ < 5.7次/秒的组合表现出PLR为2.30和特异性为71.0%，表明其作为识别认知障碍风险个体的临床有用工具的潜力。多变量逻辑回归分析还显示，该组合是显著风险因素（OR = 4.727）。这些发现与先前研究表明口腔运动衰退先于或伴随认知障碍一致。鲜味减退与认知功能的关联是一个相对较新的发现。先前研究表明，味觉感知随年龄下降，鲜味识别可能涉及与其他四种基本味觉不同的神经通路。我们的研究是少数提出在牙科护理环境中结合味觉和口腔运动评估的综合筛查指标的研究之一。这种方法可能有助于早期发现认知衰退，特别是在定期就诊牙科诊所的患者中。

一些研究表明，ODK下降也与身体素质下降和身体虚弱增加相关。此外，ODK下降与社交互动减少和参与日常活动的动机降低相关，这可能通过多种机制进一步加剧认知衰退，包括社会隔离、营养不良和认知刺激减少。据报道，在舌头运动之前，双侧感觉运动皮层和左顶上小叶会被激活。这表明大脑在执行前的准备阶段参与计划和预测运动。换句话说，这种先前的激活可能与执行功能和工作记忆密切相关。尽管确切的神经机制尚不清楚，ODK损害可能作为与痴呆症相关的中枢神经系统早期变化的替代标志物。相反，一些研究发现舌压降低、牙齿脱落、咀嚼困难与认知障碍相关。与我们发现的差异可能归因于参与者特征的差异，因为我们的样本由定期接受口腔护理的患者组成。在本研究中，ODK/pa/与认知衰退无统计学显著关联，而ODK/ta/和/ka/则有关联。先前研究表明，ODK/ta/和/ka/的年龄相关下降往往早于ODK/pa/，表明/ta/和/ka/可能是认知功能早期变化更敏感的指标。因此，可以合理推测，本研究认知衰退组的参与者处于MCI前期，随着认知进一步恶化，最终可能导致ODK/pa/表现下降。

最近的研究表明，鲜味味觉感知特别容易受到衰老和神经退行性变化的影响，可能作为认知衰退的早期感官标志物。先前一项研究比较了阿尔茨海默病（AD）患者、MCI患者和健康对照者的味觉功能下降情况。作者发现味觉功能障碍与脑脊液生物标志物之间无相关性，表明味觉损害可能不会发生在AD早期阶段。然而，该研究未评估鲜味感知，而鲜味感知越来越被认为对早期认知衰退敏感。Kouzuki等人在2020年的研究中报告了AD患者的味觉损害，但MCI患者没有；值得注意的是，许多MCI患者表现出鲜味减退。先前研究使用全口法并包括鲜味，从而支持鲜味减退与早期认知变化的相关性。另一项研究报告称，与对照组相比，MCI和AD患者的总味觉和个体味觉评分显著较低，尽管组间差异仍不明确。因此，味觉下降与痴呆症风险的关联仍不明确。然而，我们的研究证明了鲜味减退与认知障碍之间的显著关联，表明其作为认知功能障碍早期指标的潜力。

在我们的研究中，认知衰退的患病率为46.6%，看起来相对较高。然而，临床诊断为痴呆症的患者被排除在外；因此，此百分比不应被解释为所有牙科门诊患者中认知障碍的患病率。一些参与者可能也因为意识到或担心自己的认知状态而自愿参加，这可能促成了观察到的高比例。关于性别差异，男性（73.9 ± 6.0岁）和女性（72.8 ± 4.8岁）的平均年龄无显著差异（P = 0.444）。先前研究一致报告，在各个年龄组中，男性认知衰退的患病率高于女性，这与我们的发现一致。此外，尽管认知衰退与停止就医有关，但本研究中的参与者可能只有轻微损害，使他们能够继续定期牙科就诊。

在本研究中，我们使用了全口法，这种方法在简单性、低成本和无需专门设备方面具有优势。浓度基于Kouzuki等人2020年的研究，从中选择了两个水平。具体来说，我们使用了50%认知健康参与者能够识别味道的参考浓度，以及该水平四倍的较高浓度。使用的鲜味溶液为浓度为0.288%和1.1551%的谷氨酸单钠（MSG）。然而，由于未测试两倍或八倍稀释等中间浓度，目前尚不确定四倍浓度是否是筛查目的最合适的较高浓度。中间浓度可能更有效地检测认知衰退。需要进一步研究以评估更精细梯度的鲜味浓度。确定最佳浓度可以使全口法轻松实施于普通牙科诊所，因为它简单且溶液可短期储存。

众所周知，嗅觉功能障碍是MCI和痴呆症的早期标志物。同样，整合简单的口腔功能和味觉测试可能增强早期筛查能力。由于味觉和舌功能改变的投诉在牙科诊所很常见，在常规牙科护理中纳入此类评估——特别是在日本等已经实践口腔功能评估的地方——可能有助于更早地识别和干预认知衰退。

在本研究中，使用MoCA-J评估认知功能，MoCA-J ≤ 25的临界分数表示认知衰退。MoCA-J对检测MCI表现出高敏感性（90%）和特异性（87%），表明我们研究中的分类是有效的。尽管先前研究已将MoCA-J作为主要结果指标，但缺乏医学诊断限制了我们的发现推广到临床确诊的痴呆症或MCI病例。需要进一步研究比较每种味觉质量的反应，以及神经影像学研究（如MRI或PET），以阐明味觉/口腔功能与大脑健康之间的关联。

所有评估均由同一名牙医进行，以确保一致性。本研究的优势在于对口腔运动和味觉功能的全面评估。然而，本研究也存在几个局限性。首先，参与者是能够就诊牙科诊所的老年人，这可能限制了研究结果对更虚弱人群的适用性。其次，由于横断面设计，无法建立因果关系。需要纵向研究来确定口腔和味觉功能下降是否先于认知障碍。第三，本研究未包括独立验证，因为其目的不是预测模型开发，而是探索性比较筛查指标；如果要构建预测模型，未来研究应解决外部验证问题。此外，相对较小的样本量限制了统计功效。敏感性分析表明，N = 58时，检测OR为2.0的统计功效仅为~27%，而OR为4.0时超过70%。因此，微小的关联可能未被检测到，需要更大规模的研究来证实这些发现。最后，由于味觉感知可能因文化或种族而异，我们的发现可能无法推广到日本人群以外。