研究人员在《细胞》（Cell）杂志上发表研究，揭示了隐孢子虫（Cryptosporidium）这种肠道寄生虫在人体中生存所需的代谢通路。通过关闭这些通路，可能为治疗患者提供新方法，并避免药物耐药性的出现。
隐孢子虫会侵入并繁殖于肠道上皮细胞中，引起严重腹泻，对流行地区儿童和免疫系统较弱者尤其危险。尽管对全球公共卫生有重大影响，但目前尚无完全有效的治疗方法。
在这项研究中，研究人员试图了解寄生虫对宿主上皮细胞的需求，以寻找新的干预手段。
他们进行了一项基于CRISPR基因编辑的全基因组筛选实验，系统地逐个关闭人类肠道细胞中几乎每一个蛋白质编码基因。随后用隐孢子虫感染这些细胞，并成像观察每个基因对寄生虫存活的影响。
研究人员发现，参与胆固醇合成的基因似乎具有相反的作用——一些基因促进感染，另一些则阻止感染。
这种平衡取决于胆固醇合成过程中的一个中间分子——角鲨烯（squalene）。在角鲨烯生成前移除基因会阻止感染，而在角鲨烯生成后移除基因则会促进感染。
角鲨烯由我们皮肤中的腺体分泌，在皮肤中已知具有保护作用，尤其是对抗氧化应激。研究人员发现，角鲨烯在肠道中也发挥类似作用：当角鲨烯水平高时，活性氧（氧化应激的一个标志）水平低，反之亦然。
人类控制氧化应激的主要方式是一种叫做谷胱甘肽（glutathione）的分子。这种抗氧化剂对限制氧化损伤至关重要，几乎所有生物都能合成它。令人惊讶的是，研究人员发现隐孢子虫虽然利用谷胱甘肽，却无法自行合成。这使得寄生虫依赖于肠道细胞提供的谷胱甘肽，并特别容易受到氧化应激的影响。
最后，研究团队测试了是否可以使用药物靶向隐孢子虫对宿主代谢的依赖。
角鲨烯的生成可以通过一种原本用于治疗高胆固醇、但后来被弃用的药物 lapaquistat 直接抑制。而作为降低胆固醇的一线药物他汀类（statins）仅间接作用，只能部分降低角鲨烯水平。
在小鼠疾病模型中，lapaquistat 减少了感染，并完全阻止了肠道损伤，表明该药物可以被重新利用以对抗隐孢子虫。
隐孢子虫实验室负责人亚当·萨特里尔（Adam Sateriale）表示：“隐孢子虫感染可能危及生命，尤其是在儿童中，因此我们迫切需要新的治疗方法。lapaquistat 已有广泛的安全数据，这使其更容易快速推进临床试验。而且由于该药物靶向宿主通路，而不是单一寄生虫蛋白，寄生虫发展出耐药性的可能性会大大降低。”
隐孢子虫实验室博士后研究员、第一作者比沙拉·马祖克（Bishara Marzook）表示：“在进化过程中，隐孢子虫失去了合成谷胱甘肽的能力，而是劫持了宿主的合成机制。这可能是隐孢子虫节省能量以用于其他过程的一种聪明方式，但我们已经证明，这也可能是它的致命弱点。我们现在拥有一个庞大的数据集，展示了人类上皮细胞中几乎每一个基因如何影响隐孢子虫感染。除了胆固醇合成之外，我们正在开始研究影响寄生虫的其他宿主特性，为研究打开新的大门。”
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