DNA腺嘌呤甲基化时钟在脑衰老与阿尔茨海默病进展中的作用
本研究开发并验证了一种超灵敏的同位素稀释纳米液相色谱-纳喷雾电离轨道阱质谱方法,用于定量基因组DNA中的N6-甲基脱氧腺苷(N6medA)。应用该方法分析人前额叶皮层组织,发现基因组N6medA水平与实足年龄呈线性增加(皮尔逊相关系数0.95)。轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病(AD)患者的皮层N6medA水平相较于年龄匹配对照组有升高趋势。通过NAME-Seq和MeDIP-Seq两种独立方法进行全基因组N6medA谱分析,发现了与年龄相关的腺嘌呤甲基化变化,类似于已确立的表观遗传衰老标志(如5-甲基胞嘧啶时钟)。N6medA定位实验鉴定出在MCI和AD中发生改变的一组基因组位点;通路分析显示这些位点富集于神经元功能与衰老相关神经过程的基因,包括谷氨酸能突触、轴突导向和长时程抑制。最后,基于质谱的光亲和蛋白质组学,利用代表APP基因区域的合成DNA,鉴定出具有已知DNA修复、复制和转录功能的N6medA阅读蛋白。这些发现共同将N6medA确定为人类大脑中与年龄相关的DNA修饰,并提示其积累及特定蛋白阅读因子的识别可能促进脑衰老和年龄相关神经退行性变的分子过程。
2026-09-12 03:21:50认知障碍