大多数人都希望长寿、健康地生活，但到了晚年如果失去心智或独立生活的能力，那就是“空洞的胜利”，巴克衰老研究所所长兼首席执行官埃里克·韦尔丁博士如是说。障碍可能包括阿尔茨海默病、痴呆症和其他神经退行性疾病的发作。
韦尔丁博士主持了一场讨论，参与者包括威尔康奈尔医学院海伦和罗伯特·阿佩尔阿尔茨海默病研究所所长李甘博士、加州大学旧金山分校约翰·D·弗伦奇阿尔茨海默病基金会讲席教授兼神经病学助理教授克莱尔·克莱兰博士，以及梅奥诊所神经病学人工智能项目主任大卫·琼斯博士。他们在DOC 2025会议“神经退行性疾病：科学现状与当下可采取的行动”环节中，探讨了该领域的发现和新型疗法。专家们指出了可能有助于早期检测和治疗神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）的途径，并有朝一日可能实现预防。
在梅奥诊所，琼斯博士及其同事正在使用人工智能来帮助发现和潜在治疗与痴呆相关的疾病和状况。琼斯举例说明，阿尔茨海默病并非单一实体，而是可能具有多种形式。他提到了自己团队开发的AI工具StateViewer，该工具通过挖掘患者症状和脑部扫描数据，寻找与先前诊断病例相符的模式。该工具发现，11%被诊断为阿尔茨海默病的患者实际上患有常压性脑积水——一种“100%可治疗”的疾病。
琼斯认为，这些发现以及定位它们的AI工具，代表了脑健康的下一个时代，即“让所有人都能获得专家级脑部护理”。
对克莱兰博士而言，神经退行性研究的下一个前沿在于人体试验。她的团队使用CRISPR编辑技术，这是一种在分子水平精确编辑人类DNA基因的工具。他们重点研究了包括C9orf72（额颞叶痴呆的主要遗传原因）和APOE4（增加痴呆风险）在内的基因。如今，克莱兰正致力于通过治疗性递送来阻止神经退行性变引起的认知丧失。这需要“在人体组织中进行发现研究”。她认为，这条路可以安全进行，不仅能提高人体临床试验的最终效果，还能降低成本。更重要的是，这种方法“有望随着时间推移成为治愈其他单基因疾病的路线图”。
甘博士的研究深度聚焦于韧性领域。她特别关注为什么有的基因携带者会发展为阿尔茨海默病，而另一位大脑中同样拥有标志性斑块（如淀粉样蛋白）的人却可以免受tau蛋白缠结（导致认知衰退的蛋白质）的影响。甘博士及其团队发现，答案在于基因编码，特别是“基督城突变”。与克莱兰一样，甘实验室使用CRISPR技术发现，这种突变有助于抑制细胞中的炎症反应。移除突变会引发强烈的炎症反应，而保留突变则使细胞“平静得多”。深入研究发现，驱动这种反应的关键蛋白是cGAS——“一种非常古老的警报系统”。目前，他们正在抑制cGAS以减弱炎症反应，并有可能阻止tau蛋白的发展。
您可以在我们的视频中听到这三位神经退行性科学前沿研究人员的更多见解，或阅读下方经过轻度编辑的文字记录。
文字记录：
埃里克·韦尔丁博士
我们有一个激动人心的小组。我想先简单介绍一下：在阿尔茨海默病和长寿的讨论中，没有认知能力就是空洞的胜利。我们都认识到，年老时如果没有完整的心智能力、无法互动、理解和拥有记忆及独立生活能力，正如我所说，那只是空洞的胜利。
这个话题如此关键的原因之一是，在一个聚焦衰老的会议上，我们患阿尔茨海默病的风险在65岁后每五年翻一番。算一下：如果你活到80岁，风险已比65岁高出八倍，而且每五年持续增加。
有趣的是，阿尔茨海默病的生物学机制告诉我们，疾病在出现症状前几十年就已经开始，这为我们提供了一个真正的预防窗口。关于为何至今没有阿尔茨海默病的解决方案，这个领域有很多讨论。正如你们昨天听到的，一个令人振奋的演讲说心脏病本不应存在，我们已掌握所有知识来阻止它、根除它。但在阿尔茨海默病方面，我们离那一步还很远。尽管投入了同样巨大的资源，但我不会细说为什么我们走到了今天。不过，现在这个领域有很多令人兴奋的事情，台上三位专家带来了新方向，并真正反思了我们做了什么、为什么这样做、未来应该往哪里走，以便或许十年、二十年后，我们能像对心脏病那样做出同样的宣言。
一些变化包括血液生物标志物即将上线，可以评估或检测谁处于风险中；新兴技术以及一些新型疗法。有一点应该对我和你们都很清楚：这种疾病是多因素、异质性的。所以我们所谓的阿尔海默病可能是一系列疾病的集合。
过去20年，研究焦点——几乎可以说是过度——集中在β-淀粉样蛋白和tau蛋白上。这并不意味着它们不重要，但它们并非唯一因素。在神经炎症、血管疾病、代谢与胰岛素抵抗方面有大量令人兴奋的工作。有人甚至将阿尔茨海默病称为“3型糖尿病”，此外还有睡眠、听力等因素，清单很长。显然，单一靶点是不够的。昨天有一个演讲，希望大家能理解其意图：迪恩·奥尼什谈到了生活方式干预本身就能推动改变。
预防至关重要。我们讨论过的所有生活方式因素，我认为在未来都会很重要。因此，这个领域正从识别那些已经失去大量神经元并开始出现症状的患者，转向真正的早期检测、预防和治疗。
话虽如此，今天现场有几位该领域的关键人物，他们将帮助我们导航和理解这个领域。首先，请出加州大学旧金山分校的克莱尔·克莱兰，她是一位神经科学家，其工作涵盖患者护理和神经退行性疾病的尖端基因治疗。克莱尔领导的实验室使用CRISPR、患者来源的iPSC以及新型中枢神经系统递送平台，来应对遗传性痴呆（如额颞叶痴呆）和其他痴呆、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和阿尔茨海默病。她还致力于神经科学中的公平问题——我认为这关系到我们所有人——以及指导下一代。克莱尔，欢迎你。
克莱尔·克莱兰博士
我今天将讨论脑健康、衰老以及我认为治愈痴呆最快的方法——遗传学。我认同在座许多人的使命：我们可以治愈神经退行性疾病，这本质上是一种衰老性疾病。今天我将谈谈预防措施、遗传学在临床和研究中的作用，以及基因治疗。
痴呆本质上是一种衰老性疾病。罕见情况下，20、30、40岁人群可能因单基因突变而患痴呆。但随着年龄增长，痴呆风险上升。90岁以上人群中，40%患有痴呆。我想明确痴呆的定义：一种由神经退行性变引起的不可逆、进行性的认知功能丧失——即脑细胞死亡。目前没有可靠证据表明我们可以逆转阿尔茨海默病。但2025年的现状是，对认知正常的人来说，重点是预防。这张幻灯片列出了许多风险因素——我们在过去两天里已经听过——但如果让我挑选两个最值得投入的，那就是运动和控制血压。
你们已经知道运动的好处，以及严格控制血压。有良好的临床试验数据显示，将血压控制在120/80以下（特别是舒张压，未来可能对65岁以上人群有更严格的目标）可以降低痴呆风险。
接下来谈谈遗传学。我们专注于遗传学，因为我认为重大医学突破将来自遗传学领域。我要论证为什么你们应该关注罕见病和罕见形式的痴呆。有些痴呆是罕见的，我之前提到过。
这是林迪·雅各布斯（中间）和她的母亲艾莉森，艾莉森患有一种罕见的突变——在基因组30亿个字母中，一个字母的变化就决定了健康与疾病、生与死。这个家族有痴呆遗传史：她的祖母死于痴呆，她看着母亲死于痴呆，而她本人就是基因携带者。去年圣诞节，《纽约时报》的弗吉尼亚·休斯发表了一篇精彩文章，可了解更多。罕见形式的痴呆告诉我们很多关于痴呆成因的信息。这是大自然的实验——大自然已经做了这个实验。这些是理解纯粹痴呆病例及其治疗路径的突破口。也有常见的遗传因素影响我们许多人：全球四分之一的人口携带至少一个APOE4拷贝，这会增加痴呆风险。携带两个拷贝会使风险增加8到10倍，这意味着85岁时60%的APOE4携带者会患上痴呆。
这是基因治疗的愿景：人们来到诊所，进行基因测序。我们之前听到并与之一致：很可能将来大多数人一出生就会接受测序。从测序中，我们将识别出致病突变（用红色标出），同时也会获得周围单核苷酸多态性的信息——这是你两个基因拷贝（一个来自母亲，一个来自父亲）之间的正常差异。我们可以使用CRISPR技术——一种允许我们选择性靶向基因组进行修改的技术——来靶向这些差异。在我的实验室中，我们使用该技术从基因组中切除突变，然后细胞修复DNA切口，从而从基因组中移除突变。我们选择性靶向突变等位基因，以便尽可能保留正常基因功能。我们认识到，我们并不完全了解每个基因在体内的所有功能，而且基因也在做有益健康的事情。因此，我想概述一下我们在CRISPR发现和优化方面的现状：对于我们的主要靶点C9orf72——FTD和ALS的主要遗传原因——我们基本上已经治愈了该疾病。此外，我们在患者干细胞和干细胞衍生的神经元中进行了测试，目前正在小鼠身上进行测试。我们还有其他针对FTD、阿尔茨海默病和帕金森病遗传原因的靶点。CRISPR部分在培养皿中基本完成，但我们尚未有用于人类的疗法。为什么？因为CRISPR基因靶向只是疗法的一半，另一半是递送。我们必须能够将这项技术送入患者的大脑和脊髓，这是目前全世界的主要障碍。中枢神经系统治疗递送的挑战，因我们目前药物发现项目的运作方式而变得更加复杂。传统的药物发现模型是为小分子设计的，在当今人源化生物疗法时代正在失败。我认为我们的药物发现管道本质上是为了寻找失败而建立的——我知道这样说有争议——但我说是因为它大多数情况下确实找到了失败。临床试验主要发现的是对人类无效的东西。为什么呢？传统管道是：你在实验室的细胞或小鼠中测试大量候选物，找出少数几个推进到进一步的动物测试和验证研究。然后，该疗法首次在人体临床试验中尝试，患者期望受益，而我们常常发现疗法无效。如果临床试验和药物发现管道主要发现失败，而人脑递送又是一个特别大的挑战，那么前进的道路是什么？我们从动物研究中知道，尤其是中枢神经系统递送，动物研究并不能预测什么对人类有效。我们从腺相关病毒（AAV）文献和其他递送方式中都知道这一点。人脑比动物大脑大，但不仅仅是大脑更大的问题。我按比例绘制了人脑、非人灵长类大脑和老鼠大脑；小鼠大脑太小，我无法放在这张幻灯片上。物种特异性问题对于人类治疗来说是一个真实的问题，尤其是许多人正在进行的出色人源化工作。我们希望通过最理性、最合乎逻辑的下一步来彻底改变药物发现平台：我们需要在人体组织中进行发现研究。如何安全地进行？我们在加州大学旧金山分校与重症监护医师科学家尼尔·辛格合作，建立了一个平台，利用脑死亡受试者进行一些可能令人畏惧的研究。这些人是根据神经学标准已经死亡的人，通常仍在重症监护室，因此仍有血液灌注，但临床死亡。这是器官捐赠的典型来源。但有些人无法成为器官捐赠者，而有些家庭希望赋予这种死亡意义。家庭成员可以同意已故亲人参与我们的研究。我们可以在单一脑死亡尸体中测试数百到数千种中枢神经系统靶向颗粒，涵盖所有方式——脂质纳米颗粒、病毒颗粒、肽。我们已经开放了这个平台（但尚未进行，因为我们花了几年时间构建它），并向全国最好的颗粒制造者开放，准备解决中枢神经系统递送挑战。这在培养皿中看起来像这样：这些条码是遗传条码，但我们也附上功能标签——我们将mRNA放入这些条码中，细胞必须将其翻译成蛋白质，使细胞变绿。这样我们就能看到所有颗粒去哪里了，然后使用测序来识别该颗粒的组成以及它通过什么给药途径到达目标器官和细胞类型。新管道应该是这样的：我们首先在人体组织中测试，找到我们已经知道会在人类中起作用的候选物。我们把这些主要候选物带回动物模型进行毒性测试。等到候选物进入临床试验时，我们希望已经减少了发现研究到人类转化所需的时间，并提高临床试验的有效性，最终降低临床试验成本。我们希望开发针对神经退行性疾病的首创基因组疗法。我们从FTD和ALS的主要遗传原因开始，但希望迅速将其扩展到影响全国数百万人的遗传病例。我们使用新策略去除突变，同时尽可能保留正常基因功能。真正的创新在于在人类平台上进行筛选。我没时间讨论伴随这项工作的生物信息学和生物标志物发现，所以它准备好了就可以进入临床试验，并希望随着时间推移成为治愈其他单基因疾病的路线图。谢谢。
韦尔丁：非常感谢。下一位演讲者是李甘博士，我的朋友、合作者，来自我在格莱斯通-加州大学旧金山分校的日子。我们现在都去了不同的机构。她现在是康奈尔大学阿佩尔阿尔茨海默病研究所所长。李的团队帮助确立了tau蛋白翻译后修饰（包括乙酰化）的重要性，并揭示了免疫和胶质细胞功能障碍如何加速阿尔茨海默病。她还深入参与生物标志物世界和转化策略。李，欢迎你。
李甘博士：非常感谢。真的很高兴来到这里。在过去一天半的时间里，我深受演讲和对话的启发。今天我将谈论如何增强韧性。我想先从一个令人振奋的故事开始——关于唐娜·阿尔及利亚。她住在哥伦比亚的一个小村庄里，与她的众多亲戚一起。他们携带一种非常具有侵袭性的早发性阿尔茨海默病突变。她的许多亲戚在40多岁时就患上了严重痴呆。但唐娜·阿尔及利亚直到70多岁都没有症状。那么，发生了什么？当我们用影像检查她的大脑时，整个领域都震惊了——为什么没有显示？哦，抱歉，图像无法显示。我不知道为什么没有出现。根据我的幻灯片，领域真的震惊了。当我们以一致方式检查她的大脑时，这种突变导致淀粉样蛋白斑块沉积增加。唐娜·玛丽亚——唐娜·阿尔及利亚的大脑充满了淀粉样蛋白，实际上比她有症状的亲戚还多。但她的大脑确实缺少另一个病理标志：tau蛋白缠结。tau蛋白是在神经元中聚集并可以扩散的蛋白质，损害神经元功能，并在神经元间传播，导致认知衰退。这就是唐娜·奥利维亚没有症状的原因。淀粉样蛋白和tau蛋白之间的关系在普通阿尔茨海默病群体中也得到了验证。如果你看这张幻灯片，你会发现记忆丧失的元凶是tau蛋白，而不是淀粉样蛋白。这是一组PET扫描患者，观察他们的大脑中淀粉样蛋白沉积以及tau蛋白位置，同时追踪认知下降。从浅蓝色线可以看到，如果患者只有淀粉样蛋白斑块阳性，在六年的时间内下降非常轻微。但如果患者同时tau蛋白阳性，如其他两条深色轨迹所示，认知下降严重得多。这说明阻止tau蛋白毒性非常重要。这也解释了为什么目前的抗淀粉样蛋白疗法不能阻止记忆丧失——即使患者在非常早期就接受治疗。过去五十年里，我的实验室一直试图理解如何增强对tau蛋白的韧性和抵抗力。正如埃里克提到的，我的实验室开发了使用小分子和单克隆抗体增强tau蛋白清除的策略。但今天我要讲的是我们关于唐娜·奥利维亚所携带的韧性密码的研究，这可以帮助我们开发更有效的药物。结果发现，她携带一种非常罕见的突变——我们称之为APOE的基督城突变。这个罕见的大自然礼物，我称之为，保护了她的大脑免受tau蛋白积累和记忆丧失的影响。如何研究它？我们想研究其机制，以便将这份自然的礼物转化为小分子药物。我们使用CRISPR筛选或CRISPR编辑（正如克莱尔在她的演讲中提到的）来重现基督城突变，既在动物模型（小鼠）中，也在iPSC衍生的干细胞中。然后我们将干细胞转化为免疫细胞（小胶质细胞），并观察这种韧性等位基因产生或改变的分子特征。这是一张示意图，论文已经发表，显示了基督城突变如何改变免疫细胞对tau蛋白的反应。在没有基督城突变的情况下，细胞对tau蛋白的反应是炎症性的——非常强烈的炎症反应，包括抗病毒反应，特别是干扰素反应。但如果拥有基督城突变，细胞对tau蛋白的反应就温和得多，从而减少免疫应激。这是如何发生的？深入研究免疫细胞后，我们发现驱动这种差异的关键蛋白是cGAS。你们昨天在问答中听到了cGAS。cGAS是一种非常古老的警报系统。它感知细胞质中不应存在的双链DNA，然后触发抗病毒反应，因为细胞将细胞质中的DNA视为病毒。因此，它开始发起抗病毒反应，包括干扰素反应。但双链DNA也可能来自细胞核，如这张幻灯片所示，尤其是以染色质片段的形式。当基因组变得不稳定时，DNA会变得跳跃；它也可能来自线粒体——我们发现tau蛋白触发的正是这一点。我们发现，当免疫细胞暴露于tau蛋白聚集体时，线粒体受损找到了！细胞质中的DNA被视为病毒。因此，它开始发起抗病毒反应，包括干扰素反应。但双链DNA也可能来自细胞核，如这张幻灯片所示，尤其是以染色质片段的形式。当基因组变得不稳定时，DNA会变得跳跃；它也可能来自线粒体——我们发现tau蛋白触发的正是这一点。我们发现，当免疫细胞暴露于tau蛋白聚集体时，线粒体受损、变得有漏洞。因此，线粒体DNA（起源于细菌）泄漏到细胞质中，触发cGAS激活。于是，即使没有感染，干扰素反应也会变得失控。这就是我们的大脑在应对这种过度活跃的警报系统时受损的方式。那么，我们如何将这一发现转化为疗法？因为我们知道cGAS是问题的核心，我们开发了能够穿透血脑屏障的小分子抑制剂，并用它治疗携带tau蛋白积累的小鼠模型。结果令人惊讶：我们发现cGAS抑制剂可以模仿基督城突变的效果——在分子特征上表现为抑制炎症反应，并减少tau蛋白的扩散。你们可能昨天在问答中听到了，我们对cGAS与裸鼹鼠异常长寿之间的联系也感到兴奋。正如你们昨天可能听到的，裸鼹鼠的寿命比其啮齿类亲戚长十倍。裸鼹鼠cGAS的差异在于四个氨基酸，导致对干扰素反应的抑制，但促进了DNA修复机制。我们对这一发现感到兴奋，并希望能利用裸鼹鼠cGAS的这种差异，通过小分子来模仿cGAS的新功能。关键信息：不是淀粉样蛋白，而是tau蛋白和炎症驱动认知衰退。我们必须能够超越淀粉样蛋白疗法，聚焦于此。我们今天听到的方法之一——也是我深受启发的——是增强线粒体功能并减少应激。我们也正在寻求合作伙伴，以进一步开发这种首创的、能够穿透血脑屏障的cGAS抑制剂，从而阻止tau蛋白积累并建立韧性。谢谢。
韦尔丁：谢谢。我认为随着我们向前推进，将会有很多激动人心的话题要讨论。最后，我们有来自梅奥诊所的大卫·琼斯博士，一位将临床护理与尖端AI结合的神经学家。大卫领导梅奥的神经学AI项目，致力于基于网络的生物标志物、阿尔茨海默病及相关疾病的诊断模型，并对早发性阿尔茨海默病做出了贡献。大卫，欢迎你。
大卫·琼斯博士：谢谢。很高兴来到这里。“痴呆”这个词，如果翻译成拉丁语，意思是“失去心智”。现在，我不想失去心智。你也不想失去心智。看着我们的亲人失去一部分心智是可怕的。这就是当前阿尔茨海默病领域所缺失的。我们不了解心智的机制以及它们与疾病的关系。这就是我们需要理清的。我相信，如果我们解决了痴呆问题，我们就会解决智力问题；如果我们解决了智力问题，它也会帮助我们解决痴呆问题。这些是协同问题。当我们将它们重叠时，如果你在一个领域卡住了，你可以去另一个领域。你可以协同地、创造性地来回切换。我们最终可以在智力和痴呆方面都取得进展。现在，每三秒钟，世界上就有一个人患上痴呆。显然有巨大的财务成本，但这对人类来说是毁灭性的。到2050年，将有1.3亿人受到影响。我们不想让个体迷失其中。每一个痴呆患者都以独特的方式发病。平均值真的不算数。有很多不同的所谓“原因”。我们需要在个体层面追根究底。当病人来看我时，我考虑的是他这个人，而不是2050年的1.39亿人。问题在于我们无法测量心智。我们在这方面很糟糕。我们不了解它。我们如何开始处理这个问题？心脏病学能够取得进步，因为它有大量直接关系到我们关心的生理指标的数值——心脏需要泵血。大脑需要思考。我们如何测量这个？我们只有隐喻。我们谈论蛋白质。蛋白质不会思考，那么它们如何与我们的思考和智力联系起来？我们正在研究的突破是观察大脑能量。那些线粒体需要燃料，需要葡萄糖。有一种扫描技术已经存在了将近50年：FDG PET。它广泛可用，只是没有被充分利用。但我们正在理解，它是所有神经退行性疾病中心智功能的良好生物标志物。因此，我们能够简化信息，将FDG PET扫描的颜色编码成少量维度。现在，你在这里看到的每一个点都是一个患者，颜色编码表示他们大脑的哪些区域不工作。如果它们靠得很近，说明它们相似。因此，你可以看到不同的痴呆综合征在聚类，比如路易体病、后部皮质萎缩（视力丧失）、典型阿尔茨海默病、语义性痴呆（失去语义信息）、边缘系统主导或晚年发病的疾病（带走晚期记忆）、行为问题、行为变异型额颞叶痴呆。所以，所有的心智都展现在那幅异质性图中。我们将其放入一个诊断工具中，这个工具真正理解大脑的这种功能组织。因此，当病人进来时，中间的这个点代表病人。这是病人的大脑。蓝色表示它不工作。我们寻找匹配——过去我在梅奥诊所见过的匹配。我知道那些病人发生了什么。我有点称之为“和我一样的大脑”。就像，“是的，我见过大约20个病人的大脑看起来和你的一样。他们发生了什么？诊断是什么？我们如何治疗？”那些蓝色区域是问题区域。我们喜欢详细探索这些，仔细观察，确保这些东西与他们的临床症状以及他们智力丧失的方式吻合。这里有一些匹配。随着我离得更远，这些是我们见过的其他病人，这为我即将给出的建议提供了信息。这里是一个不同的图，同样的事情。每个点是一个病人，它们靠得越近，它们的大脑就越相似。你可以看到，如果你能用一张幻灯片描述整个神经行为神经病学领域，这张几乎就做到了。因为你会出现视觉症状、执行功能症状、语言症状（有些人不能说话）、行为症状、语义知识、记忆。有些人跌倒，失去控制嘴巴的能力。路易体病：你有幻觉。所有这些都在一张幻灯片上。相关的蛋白质也在那里。这就是我们用来……我没有正确投影。但我们做的是：我查看了梅奥诊所的15,000次扫描并运行了工具。我们发现，这不仅仅是阿尔茨海默病。阿尔茨海默病有不同的形式。我们发现11%的患者患有这种名为常压性脑积水的疾病。那是什么？它会导致痴呆症状，并且是100%可治疗的。那么，你为什么想要它却不知道它？我们最近必须进行一项随机、安慰剂对照试验，并发表在《新英格兰杂志》上，以证明医生应该做这个。上个月刚发表。这种情况已经存在了75年。为什么我们还要做这个试验？人们对于做出正确诊断持虚无主义态度。这些病人不应该被遗漏。他们需要被治疗。这里有一个清晰的病人例子。我的新病人已允许我们分享他的故事。但花费了几年时间，他看了全国各地的神经科医生，试图得到诊断。他看的每一个医生都说：“我知道你得了痴呆。这是其中之一。我不知道是什么，但我可以告诉你没有治疗方法。”这不是一个可以接受的答案。如果有人告诉你没有治疗方法，你想知道诊断是什么。那是你如何知道没有治疗方法的方式。你甚至不知道诊断，你怎么知道没有治疗方法？他来找我们，我们能够说：“好吧，这里有所有这些不同的可能方式让你患上痴呆。是哪一个对你造成的？”他正好落在那一点。那是非退行性原因，可以通过手术逆转。所以我们那周就做了手术。现在他说他可以再次与家人共度时光，可以和朋友们出去，甚至可以做自己的税务。这些是我以为会永远失去的时刻。有多少这样的病例是可以被遗漏的？必须存在多少，我们才会说我们应该抓住所有病例？假设有一个。我们需要抓住所有病例。因此，我们现在使用的这个工具已经在梅奥诊所全系统范围内作为研究用途推广了大约四个月。它被非常迅速地广泛采用。人们已经登录这个应用程序大约2000次，有大约70多个用户并且还在增长。它使诊断准确性提高了3到5倍，将阅读时间减少了50%。它与我们的EMR深度集成，并构建在Google Cloud架构上。有静态报告和动态报告。嘿，这是新技术。它现在、今天就在帮助我们的临床实践。我们才刚刚开始。举个例子，这是一项研究，我们没有给放射科医生14种不同类型的痴呆，而是让他们选择三个类别：后部皮质萎缩、路易体病或其它。这些都是尸检确诊的病例。该工具本身在这个数据集中的准确率约为87%。四位阅片者大约70%。这是一个受训者，几乎处于随机水平。但当你给他们工具后，他们都变得优于专家水平。这正是我们想要的。我们想普及这些东西。我们希望将我的知识和理解数字化，放入一个工具中，你不再需要飞到梅奥诊所。你可以在你所在的地方做到这一点，因为数百万人需要获得这种服务。这是内森·杨。他是一名社区神经科医生，他说：“带有状态查看器的FDG PET是实践中的游戏改变者。对于社区实践中的病例非常实用。知识共享和专业知识帮助我们脱颖而出。它非常适合患者护理。有了状态查看器，我们不再需要麻烦大卫来帮助阅读扫描。就像有一位专家与您一起处理每个病例。”我在这里犯了一个小错误，因为他确实不再麻烦我了。我喜欢这个，这是我的专业知识。但他们不需要我像以前那么多了，这很好。这就是我们制作这个工具的原因。我不会深入细节，但我认为，在你的技术将要使用的环境中设计它，可以帮助你磨练它，确保它是正确的，并且快速迭代，真正与你的信息技术人员交朋友以做到这一点。然后你可以把它打包，也许放在我们的云平台上，当它有效时让人们访问。关键要点：我认为大脑健康的新时代即将到来。我认为我们应该追求痴呆诊断的精准性。我认为AI将神经学专业知识转化为可扩展的精准度，通过正确的合作，我们可以使专家级脑部护理普及所有人。非常感谢大家的关注。
韦尔丁：感谢你们的演讲。听到所有正在取得的进展，很难不抱有希望。克莱尔，我想从你开始问你：基因疗法治疗阿尔茨海默病，在我看来似乎是很遥远的事情。你正在做的工作真正解决了所有基因疗法的重大问题，即递送。我想请你给我们一个概念：我们距离发现正确的载体有多远？这将如何给药？你真的认为阿尔茨海默病的基因疗法会成为现实吗？多久？
克莱兰：是的，我真的相信。所以我奉献了我的一生，经过20年的培训来追求这项工作。我认为我们正处于起跑线上，但进展会比我们想象的要快。每次演讲我几乎都会被问到这个问题，我没有时间表，因为一切都取决于递送。我们多快能得到递送的答案。如果我们能很快得到答案，那么我们就可以很快地进入临床，因为基因疗法的所有其他组成部分都已经到位了。我认为，按照我们传统的在小鼠中测试并经过这个管道的模式，我们可能会落后几十年。我认为，如果我们能颠覆这一点，真正解决人类递送的挑战，我们不仅能加速针对痴呆的基因疗法，而且基本上能加速全身的基因疗法。因为这种人体测试不仅能为大脑和脊髓提供答案，也能为身体每一个可行器官提供答案。所以它可能非常快，这完全取决于我们能否进行这些大规模的社区努力。
韦尔丁：这可能是一个技术性问题，但当你考虑递送时，经常会遇到触及每一个细胞的问题。如果要敲除某种有毒的东西，这个领域是否更多地在考虑显性阳性策略？即你只能靶向有限数量的细胞，这些细胞将产生全局效应。你能给我们介绍一下这个领域的进展吗？
克莱兰：是的，这是一个复杂的问题，涉及很多方面。我的方法是，我们想要广泛的中枢神经系统分布。在任何痴呆中，不只是一个局灶性大脑区域受累，很多区域都受累。所以我们想要广泛的中枢神经系统覆盖。我们对细胞类型没有偏好。人们经常问：“你需要击中什么细胞类型？”我们不知道所有细胞类型是如何相互作用导致疾病的。有很好的证据表明不只是一种细胞类型。所以我们要广泛击中关键细胞类型：至少是神经元、星形胶质细胞，如果可能的话包括小胶质细胞。但我认为，关于需要击中多少细胞或需要多少效果才对患者有效，答案实际上在于我们的基因携带者患者。他们携带致病突变，正常发育，进入成年期，该基因突变的后果已经在他们的基因组中。他们一直很好，但某种与衰老相关的东西把他们推到了疾病边缘。如果我们能只是把他们推回他们的稳态，我认为他们可以处理部分突变的影响。这给了我希望，我们不需要100%的效力。我们只需要让人们回到他们的稳态范围内。
韦尔丁：我要做一件可能会让你不舒服的事，但我知道观众想听：如果你不得不打赌，多久之后？五年、十年、二十年？
克莱兰：如果我们能获得资金来进行我们的人类发现平台和在脑死亡患者上的研究，我认为我们可以在1到2年内得到关于递送平台的答案。然后我们可以从那里非常迅速地前进到临床试验。但我不回答这个问题。这取决于这个领域的资源和创新。
韦尔丁：但它正在到来。
克莱兰：是的，它正在到来。这是一个可以解决的问题。这是一个工程挑战。这不是弄清楚做什么。我们知道该做什么。这是弄清楚如何做。这与我们在痴呆领域很长时间所处的空间非常不同。
韦尔丁：李，你的实验室采取了一种完全不同的方法，使用小分子。你知道，其中很多实际上可以穿透血脑屏障。你没有递送问题。cGAS激活的问题不仅在大脑中出现，而且在全身衰老的过程中出现。问题是什么在衰老过程中激活了cGAS？你提到的一件事是线粒体功能障碍。线粒体是我们细胞质中祖传的细菌。当它们功能不好时，它们会释放DNA。细胞将此识别为感染，这实际上非常引人注目。这就是你所描述的。但还有另一种机制，我想我在衰老方面更常听到，即逆转录转座子激活。也许我对此说几句。我们的基因组大约50%是由沉默的古老病毒组成的，这有点疯狂。在数十亿年的进化中，我们被感染了。这些病毒在我们的基因组中，并且被沉默。随着我们衰老，这些病毒被重新激活。有一种理论认为，它们实际上也再次激活了cGAS。这在阿尔茨海默病的背景下被探索过吗？
甘：是的，当然。为了节省时间，我没有描述逆转录转座子。事实上，神经元中的tau蛋白积累已知会重新激活那些逆转录转座子。所以cGAS可以通过多种方式被激活。通过线粒体功能障碍，我的意思是，我……我们听到了关于应激导致线粒体功能障碍的演讲。我认为，即使是短暂的急性应激，炎症的增加也可以由cGAS通路的激活来解释。当然，在慢性条件下，当tau蛋白在神经元中积累时，你实际上会促使基因组被激活。因此，逆转录转座子被激活。这已经在果蝇模型以及人类神经元中得到证实。我认为这两条途径都可能导致cGAS的持续激活，系统正在长期投入资源来对抗不存在的感染。所以本质上是一场假想感染。身体或细胞正在努力对抗它。这就是神经元功能受损的原因。在我们已发表的工作中，我们实际上已经确定了具体的机制，一种特定的转录因子，由于这种持续的炎症（由于对抗假想感染）而受到损害。所以，你是对的。
韦尔丁：另一方面，这个系统进化来保护我们免受感染。那么当某人服用cGAS抑制剂时会发生什么？他们是否变得容易感染？这本身又是另一个问题。你是如何设想这一点的？
甘：我认为从进化角度来看，考虑cGAS通路时非常有趣。人类cGAS的活性比小鼠低十倍以上。说到裸鼹鼠，它甚至比人类还低。所以我认为进化理论认为cGAS作为感染检测工具不再是它的主要功能。因为进化上我们发展了许多途径来对抗感染。cGAS在古老上已经过时了。在所有动物研究中，我们发现完全删除cGAS的小鼠完全没问题。它们没有症状，完全可育，并且活得更长。我认为，在安全窗口方面，在我们的老鼠模型中，将cGAS降低一半就足以提供保护。我认为cGAS抑制的安全窗口在安全性方面相当大。
韦尔丁：大卫，谈到预防，在我看来，诊断或可视化是关键。那么你能谈谈这些技术多久会到来？谁应该做脑部扫描？你会建议全体人群定期做这个吗？或者我们应该如何看待未来的情况？要认识到很多时候，当人们出现症状时，疾病已经相当晚期了。
琼斯：我通常这样开始：第一，我不会放弃有症状的患者。我正在开发新技术为他们提供护理，并尽我所能逆转每一个症状的原因。在我们这样做的过程中，我们会更好地理解心智的机制。然后我们可以有一个理性的策略来在临床前阶段监测心智。现在，我们没有理性的策略。我们有蛋白质测量和脑部蛋白质扫描，这偏离了目标。一旦我们有了一种理性的策略来衡量心智，我认为你会看到新的选择出现。我们有一篇论文正在审稿中，我们对无症状个体进行了一种粗略的心智功能测量——静息态功能磁共振成像。它在群体水平（而非个体水平）预测了你何时会在大脑中产生淀粉样蛋白。因此，随着这类技术的发展（这需要该领域的进步），你将能够在我们衰老时使用这些心智功能测量来做我们想做的事情——让人们保持健康。当你干预时，你需要一个显示出反应的生物标志物，该标志物与你感兴趣的生理指标（即你的智力）相关。
韦尔丁：我们将转向一些其他问题。
观众：感谢你们精彩的讨论和演讲。我想问李：你知道，在癌症免疫疗法中，我们试图培养cGAS来增强抗肿瘤免疫力。这是通过制造双链DNA断裂来实现的。问题题之一：作为阿尔茨海默病病因的一部分，是否存在由于衰老、毒素或大脑氧化应激而导致的DNA修复缺陷，从而损害基因组？
甘：cGAS-STING激动剂曾被开发用于改善免疫肿瘤学，但据我所知，cGAS-STING在这方面并没有取得太大成功。我认为，80多岁散发病例的激活来自于你所说的：线粒体应激，以及逆转录转座子、由氧化应激导致的DNA损伤。这将导致DNA片段自我殖民化，那些漂浮的DNA被识别为病毒，并引发免疫反应的过度激活。这会对大脑造成损害。所以我认为，那些漂浮的DNA可以用来触发增强的癌症免疫反应以杀死癌细胞，但在慢性神经退行性疾病中可能是有害的。
观众：感谢你们所做的工作。长新冠非常普遍。我们见到很多患者，他们当然会经历疲劳以及认知变化和其他症状。是否有证据表明cGAS激活可能在其中起作用？
甘：实际上，几年前《神经元》杂志发表了一项非常广泛的流行病学研究，关于中度至重度长新冠，显示因严重感染住院的人患新发退行性痴呆的风险要高得多。我们实际上挖掘了长新冠人类大脑的单细胞核数据。我们发现，长新冠大脑中干扰素反应显著增强。我们实际上在2023年的《自然·神经科学》上发表了这一发现。我们的一个担忧是，由于大量人口感染了新冠病毒——数十亿人——可能在10到15年后，会出现一波神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）的延迟海啸，这是由于病毒暴露以及你提到的非新冠因素。
韦尔丁：我想最后问你们每人一个问题：你们会推荐或自己做的、独立于基因型的、预防阿尔茨海默病风险的两件事是什么？你们认为关键信息是什么？克莱尔，你先来？
克莱兰：运动可以清除我们讨论过的脑部蛋白质，并严格控制血压以减轻大脑压力。这是两个最大的因素。但我认为还有其他因素。
琼斯：运动、睡眠、正念。这关乎你如何使用你的大脑。你的大脑里有什么，它正在进行的信息处理是什么。活在当下对相关的生理机能非常健康。
甘：保持积极，保持乐观。
韦尔丁：谢谢你们所有人。谢谢。
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