DNA腺嘌呤甲基化时钟在脑衰老与阿尔茨海默病进展中的作用DNA Adenine Methylation Clock in Brain Aging and Alzheimer’s Disease Progression | bioRxiv
环球医讯 / 认知障碍来源：www.biorxiv.org美国 - 英语2026-09-12 03:21:50 - 阅读时长2分钟 - 711字 本研究开发并验证了一种超灵敏的同位素稀释纳米液相色谱-纳喷雾电离轨道阱质谱方法，用于定量基因组DNA中的N6-甲基脱氧腺苷（N6medA）。应用该方法分析人前额叶皮层组织，发现基因组N6medA水平与实足年龄呈线性增加（皮尔逊相关系数0.95）。轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）患者的皮层N6medA水平相较于年龄匹配对照组有升高趋势。通过NAME-Seq和MeDIP-Seq两种独立方法进行全基因组N6medA谱分析，发现了与年龄相关的腺嘌呤甲基化变化，类似于已确立的表观遗传衰老标志（如5-甲基胞嘧啶时钟）。N6medA定位实验鉴定出在MCI和AD中发生改变的一组基因组位点；通路分析显示这些位点富集于神经元功能与衰老相关神经过程的基因，包括谷氨酸能突触、轴突导向和长时程抑制。最后，基于质谱的光亲和蛋白质组学，利用代表APP基因区域的合成DNA，鉴定出具有已知DNA修复、复制和转录功能的N6medA阅读蛋白。这些发现共同将N6medA确定为人类大脑中与年龄相关的DNA修饰，并提示其积累及特定蛋白阅读因子的识别可能促进脑衰老和年龄相关神经退行性变的分子过程。
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N⁶-甲基脱氧腺苷（N⁶medA）是一种新近鉴定的内源性DNA修饰，广泛存在于细菌、植物和真核生物中。在哺乳动物中，N⁶medA被认为与脑功能、免疫及对环境胁迫的响应有关，但由于其丰度极低（每千万个腺嘌呤中不到1个）以及对其基因组来源的不确定性，其在基因调控和哺乳动物衰老中的相关性仍存在争议。我们开发并验证了一种超灵敏的同位素稀释纳米液相色谱-纳喷雾电离轨道阱质谱方法，用于定量基因组DNA中的N⁶medA。将该方法应用于人前额叶皮层组织，我们发现基因组N⁶medA水平与实足年龄呈线性增加（皮尔逊相关系数0.95）。轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）个体的皮层N⁶medA水平相较于年龄匹配对照组有升高趋势。我们采用两种独立方法（NAME-Seq和MeDIP-Seq）对人前额叶皮层进行了N⁶medA全基因组谱分析，发现了与年龄相关的腺嘌呤甲基化变化，类似于已确立的表观遗传衰老标志（如5-甲基胞嘧啶时钟）。N⁶medA定位实验鉴定出一组在MCI和AD中发生改变的基因组位点。交叉验证的腺嘌呤甲基化位点的通路分析显示，这些位点富集于参与神经元功能和年龄相关神经过程的基因，包括谷氨酸能突触、轴突导向和长时程抑制。最后，利用代表APP基因区域的合成DNA进行基于质谱的光亲和蛋白质组学，鉴定出具有已知DNA修复、复制和转录功能的N⁶medA阅读蛋白。这些发现共同将N⁶medA确定为人类大脑中与年龄相关的DNA修饰，并提示其积累及特定蛋白阅读因子的识别可能促进脑衰老和年龄相关神经退行性变的分子过程。
利益冲突声明：作者声明无竞争性利益。
基金信息：美国国家老龄化研究所，RF1AG056976
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