研究人员成功复活了人类在数千万年前丢失的远古基因——该基因或能提供对抗痛风及相关代谢疾病的全新方法。痛风是有记载最古老的人类疾病之一，当尖锐晶体在关节内形成时引发剧烈肿胀和疼痛，属于关节炎的一种。佐治亚州立大学研究人员认为，他们可能发现了一种出人意料的古老解决方案。
发表在《科学报告》期刊的研究描述了科学家如何运用CRISPR基因编辑工具恢复了人类谱系中消失数百万年的基因。该基因的回归有效降低了尿酸水平，而尿酸正是导致痛风及其他健康问题的元凶。
这个远古成分为尿酸酶（uricase），目前绝大多数动物仍保留着这种酶。尿酸酶可分解血液中常规产生的代谢废物——尿酸。若尿酸水平过高，便会在关节和肾脏中结晶，引发痛风、肾病及多种相关疾病。
人类为何丢失尿酸酶
人类与其他猿类约在2000万至2900万年前丢失了尿酸酶基因。部分专家认为，这种基因变化可能曾带来生存优势。根据《肾脏病学研讨会》引用的研究，包括科罗拉多大学理查德·约翰逊博士在内的科学家提出，升高的尿酸水平曾帮助早期灵长类将果糖转化为脂肪，使其在食物匮乏时期获得生存优势。
然而如今，这种远古适应机制却导致了多种现代代谢问题。这正是佐治亚州立大学生物学教授埃里克·高歇（Eric Gaucher）及其团队试图攻克的挑战。“失去尿酸酶使人类变得脆弱，”该研究合著者高歇表示，“我们想验证重新激活断裂基因会产生什么效果。”
运用CRISPR重置远古基因
高歇与博士后研究员莱斯·德·利马·巴利科（Lais de Lima Balico）合作，借助常被称为“分子剪刀”的CRISPR-Cas9技术，将重建的远古尿酸酶基因插入人类肝细胞，从而观察该酶在现代生物环境中的功能表现。
结果令他们惊讶：尿酸水平显著降低，且肝细胞在接触果糖后不再积累脂肪。由于单细胞实验无法完全预测复杂系统的反应，研究团队推进到更精密的模型。
他们在3D肝球体（体外培育的微型结构，更接近真实器官功能）中测试该基因。重新引入的尿酸酶基因再次降低了尿酸水平，且该酶成功进入尿酸酶天然作用的细胞器——过氧化物酶体，表明该疗法在生物体内可能安全运行。
“通过在人类肝细胞中重新激活尿酸酶，我们降低了尿酸水平，并阻止细胞将过量果糖转化为甘油三酯——这些脂肪正是在肝脏中堆积的元凶，”高歇解释道。
高尿酸的广泛健康影响
该发现意义远超痛风防治。被称为高尿酸血症的尿酸升高现象，与多种现代健康问题相关。《高血压》期刊研究显示，高尿酸水平与高血压及心血管疾病存在关联，其风险程度可与高胆固醇相提并论。
患者统计数据印证了这些担忧：高血压人群中四分之一至半数同时存在高尿酸血症，而新确诊高血压患者中这一重叠比例高达90%。
“高尿酸血症是危险状态，”高歇强调，“通过降低尿酸水平，我们或能同时预防多种疾病。”
迈向未来疗法
当前痛风治疗对部分患者无效，且某些尿酸酶类药物存在不良反应。直接在肝细胞中恢复尿酸酶的CRISPR方法有望规避这些问题。
“我们的基因组编辑方法或可使患者免于痛风困扰，并预防脂肪肝疾病，”高歇表示。
下一步将开展动物研究，若初期结果理想则推进人体试验。潜在递送方式包括直接注射、回输经修饰的肝细胞，或采用脂质纳米颗粒（与部分新冠疫苗相同的技术）。
若该策略被证实安全，高歇认为它将重塑痛风及相关代谢疾病的治疗方式。但仍有重大挑战待解。
“基因组编辑仍面临显著安全隐忧，”他坦言，“待这些问题解决后，社会将不得不就治疗准入权展开激烈伦理讨论。”
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