突破性研究揭示了肠道微生物和饮食中的大豆如何影响癌症治疗的结果，为个性化肿瘤学开辟了新的前沿。
在最近发表于《细胞》杂志上的一项研究中，研究人员展示了植物化学物质及其微生物衍生化合物如何调节磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂（PI3Ki）的抗癌活性。
这些发现挑战了先前的假设，表明这些药物的有效性不是主要由饮食中的碳水化合物含量决定的，而是由某些植物衍生化合物及其微生物代谢产物的存在与否决定的。
饮食干预可以影响药物反应和疾病进展。临床前研究表明，饮食可以减缓肿瘤生长并提高抗癌药物的活性。
生酮饮食（KD）因其能够增强治疗反应而受到关注，即使是在胰腺癌中也是如此。虽然生酮饮食本身并不影响胰腺肿瘤的生长，但它与化疗和PI3Ki协同作用，减缓肿瘤生长并延长生存期。
然而，这项研究表明，这种协同作用机制与碳水化合物限制无关，而是与饮食中的植物化学物质含量和肠道微生物群有关。
饮食在多个方面存在差异，不仅仅是其宏量营养素组成。例如，标准啮齿动物饲料包含未精炼的食物（如大豆、鱼），而啮齿动物的生酮饮食则包含纯化成分（如乳酪蛋白、油脂）。
这些纯化饮食与饲料在多个维度上有所不同。重要的是，生酮饮食和对照纯化饮食都缺乏标准饲料中存在的许多植物化学物质，这些植物化学物质在植物基成分如大豆中丰富。
确定饮食中哪些方面驱动结果对于比较在多个维度上不同的饮食至关重要。
研究及发现
研究人员创建了一种富含碳水化合物的对照纯化饮食（CPD），其在宏量营养素方面与饲料匹配，但使用了纯化成分。这使得可以直接与饲料进行比较，以隔离植物化学物质的影响。
测试了PI3K α特异性抑制剂alpelisib在小鼠胰腺KPC同种异体移植瘤中的抗癌活性，分别使用CPD和KD饮食。
虽然这些饮食并未直接减少肿瘤大小，但CPD和KD均使肿瘤对alpelisib敏感。KD与alpelisib结合导致体重下降，而CPD允许小鼠维持体重。
这表明alpelisib在CPD下有更好的耐受性。类似的趋势也在其他PI3K抑制剂和乳腺癌模型中观察到。CPD的更好耐受性成为一种治疗优势。
研究人员假设微生物组的变化可能是饮食-PI3Ki协同作用的基础。他们通过喂食饲料或CPD的小鼠进行测试，处理或不处理alpelisib和/或抗生素混合物（ANVM）。
单独使用抗生素不会影响肿瘤生长，但在喂食饲料的小鼠中，它们增强了alpelisib的疗效，使其效果与CPD相当。当抗生素添加到CPD时，这种效果没有进一步改善。
在单个抗生素中，氨苄青霉素显示出最强的效果，而万古霉素和甲硝唑的效果较弱。新霉素没有益处。
KD和CPD均增加了alpelisib的血清水平。抗生素混合物也提高了喂食饲料的小鼠的alpelisib水平，其中氨苄青霉素影响最大。
研究团队发现，保持较高的谷浓度（不仅是峰值浓度）对于有效的肿瘤控制至关重要。
他们在体外发现粪便细菌不会分解alpelisib后，排除了微生物代谢作为主要因素。相反，静脉注射研究表明，CPD和抗生素减慢了alpelisib的清除，指向宿主代谢的改变。
肝脏基因表达分析显示，CPD、KD和抗生素都抑制了多种药物处理基因，包括Cyp3a11，这是小鼠中的人类CYP3A4的等效物。
利托那韦是一种CYP3A抑制剂，进一步增加了喂食饲料的小鼠的药物暴露，证实了肝脏在代谢alpelisib中的作用。在食蟹猴中也观察到了类似的效果。
研究人员推测，饲料中的大豆诱导了Cyp3a11。他们用大豆蛋白替换了CPD中的酪蛋白，这降低了药物暴露。这可能源于大豆分离物中的蛋白质或植物化学物质。
为了分离这些变量，设计了一种新的CPD，使用大豆植物化学物质提取物，同时保持酪蛋白作为蛋白质来源。这也降低了药物暴露，表明大豆衍生化合物的作用。
进一步的实验揭示了植物化学物质、微生物群和肝脏酶之间的相互作用塑造了PI3Ki的有效性。令人惊讶的是，异黄酮并不是关键化合物。
通过生物测定指导的方法，研究人员确定了大豆皂苷B（SSBag）作为一种大豆衍生的微生物代谢产物，是活性成分。大豆中的大豆皂苷被微生物群转化为大豆皂苷元。
大豆含有两种大豆皂苷——SSA和SSB，分别转化为SSAag和SSBag。这些苷元在饲料中不存在，但在喂食富含大豆的饮食且具有完整微生物群的小鼠中积累。
SSAag和SSBag都能激活小鼠PXR，后者控制药物处理基因。SSAag显示出更强的激活作用。喂食仅含0.1% SSA的CPD的小鼠增加了Cyp3a11的表达和alpelisib的代谢。
这种饮食降低了alpelisib的抗癌效力。抗生素逆转了这些效果，确认了微生物群在产生活性大豆皂苷代谢产物中的作用。
结论
这项研究证实，生酮饮食与PI3K抑制剂之间的协同作用不依赖于低碳水化合物摄入，而是依赖于特定植物化学物质的缺失，这些植物化学物质会改变药物代谢。
微生物群衍生的大豆皂苷元激活肝脏酶，代谢PI3K抑制剂，降低其有效性。不含这些植物化学物质的饮食保持了较高的药物水平，从而改善了肿瘤控制。
未来的研究应识别负责大豆皂苷元生产的细菌，并探讨它们的存在是否与人体中的药物暴露和治疗反应相关。
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