威尔士的自然实验数据表明，带状疱疹疫苗接种可能有助于降低认知能力下降的风险并减少与痴呆症相关的死亡，突显了疫苗接种在痴呆症病程各阶段的潜在作用。
研究：带状疱疹疫苗接种在痴呆症病程不同阶段的效果。图片来源：BlurryMe / Shutterstock
神经嗜性病毒与痴呆症的关系
神经嗜性病毒可通过神经炎症引起并加速痴呆症病程。引起水痘和带状疱疹的神经嗜性疱疹病毒——水痘-带状疱疹病毒（Varicella Zoster Virus）的再激活可能作为一种慢性免疫应激源，触发外周和中枢神经系统的炎症通路。先前的研究已将水痘-带状疱疹病毒与淀粉样蛋白积聚、tau蛋白聚集以及类似阿尔茨海默病中发现的脑血管变化联系起来，包括血管疾病、缺血、梗死和出血。
神经嗜性疱疹病毒在初次感染后可在神经系统中潜伏，并随着年龄增长而再激活，导致脑炎。再激活还会破坏老年人的神经免疫平衡。因此，通过带状疱疹（HZ）疫苗接种预防神经嗜性疱疹病毒的临床和亚临床再激活可能有助于减少神经炎症应激，减缓或预防痴呆症。然而，潜在机制仍有待充分阐明，同时需要支持老年人整体的神经免疫健康和认知储备。
多项研究表明，疫苗接种具有超出其预期目标的更广泛的健康益处。这些有益的非靶向效应在女性中通常比男性更为显著，并且在减毒活疫苗中比其他类型的疫苗更为明显。
威尔士最近的一项研究利用减毒活HZ疫苗的准随机推广来评估其对痴呆症发病率的影响。这种自然实验使得除微小年龄差异和疫苗接种资格外几乎相同的群体之间能够进行比较。有趣的是，记录显示HZ疫苗接种在七年内可能预防约五分之一的新痴呆症诊断。在澳大利亚进行的类似研究支持了HZ疫苗接种与降低痴呆症风险之间存在因果联系的保护性关联。考虑到这种积极影响，确定在痴呆症进展过程中HZ疫苗接种何时最有效至关重要，而威尔士和澳大利亚先前的分析未能回答这一问题。
评估HZ疫苗接种对认知能力下降和痴呆症相关死亡率的影响
研究考虑了1925年9月1日至1942年9月1日出生，截至2013年9月1日居住在威尔士的304,940名个体。在轻度认知障碍（MCI）分析中，纳入了282,557名无先前认知障碍的个体；而在痴呆症死亡率分析中，纳入了14,350名在2013年9月1日前已诊断为痴呆症的个体。
研究采用回归不连续性设计，通过比较1933年9月2日HZ疫苗接种资格截止日期前后出生的人群来估计因果效应。两组在几乎所有方面都几乎相同，除了疫苗接种资格和相应的接种概率，广泛检查显示在截止日期时其他预防性健康干预措施或主要疾病负担没有同时发生变化。当前的自然实验提供了两组在各方面都相似，除了接受疫苗接种的机会，从而可以清晰评估疫苗的影响。
在9年的随访期间，队列中有7.3%的人发展为MCI。符合HZ疫苗接种资格与新MCI诊断发生率降低1.5个百分点相关。在实际接种疫苗的人群中，这一降低幅度为3.1个百分点。这些结果在各种随访期和统计调整中保持一致。
在HZ疫苗接种计划之前已被诊断为痴呆症的个体中，49.1%在九年内死于痴呆症。符合HZ疫苗接种资格将痴呆症相关死亡率降低了8.5个百分点，而实际接种疫苗则将死亡率降低了29.5个百分点。这些发现在不同的统计方法和调整中保持一致，证实了结果的稳健性。
HZ疫苗接种对女性的影响大于男性，仅在女性中减少了新的MCI病例和痴呆症死亡。在女性中，符合接种资格和实际接种分别使新MCI诊断率降低了2.5和5.1个百分点，痴呆症死亡率分别降低了13.9和52.3个百分点。在男性中，未发现显著效果。
研究人员通过根据痴呆症严重程度将患者分为亚组，分析了HZ疫苗接种是否降低了病情更严重痴呆症患者的死亡率。严重程度通过死亡风险、住院时间、入院次数和痴呆症诊断频率等指标来衡量。虽然结果在统计上不显著，但有趋势表明HZ疫苗接种对病情更严重的患者具有更大的保护效果。
在探索性分析中，当前研究发现与阿尔茨海默病或血管性痴呆相比，HZ疫苗接种在混合型痴呆病例中产生了最大的相对减少。对于基线时患有痴呆症的患者，HZ疫苗接种资格在九年内将全因死亡率降低了6.5个百分点。然而，它对与痴呆症无关的死亡没有显著影响。死亡率益处在女性中更为明显，在男性中未观察到显著效果。
结论
本研究提供了强有力的准实验证据，表明HZ疫苗接种可能显著降低认知能力下降的风险和与痴呆症相关的死亡率，从MCI发病率和痴呆症相关死亡结果推断，在临床病程的多个阶段都观察到了益处。尽管没有直接测量痴呆症的发病和进展，但疫苗接种与新MCI诊断率降低以及已确诊痴呆症个体的死亡率降低相关。
未来，研究人员应探索HZ疫苗接种在更广泛年龄组中的效果，评估新型非减毒活带状疱疹疫苗的结果，并考察超过九年随访的长期结果。
参考文献：
- 谢敏等（2025）。《带状疱疹疫苗接种在痴呆症病程不同阶段的效果》。《细胞》。DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.007
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