德克萨斯大学圣安东尼奥分校
当一个人患有阿尔茨海默病时，一种名为淀粉样蛋白的蛋白质会在脑细胞外积聚，形成粘性团块，称为斑块。异常的tau蛋白则在神经元内部形成扭曲的纤维。阿尔茨海默病研究者长期以来专注于研究这些蛋白质如何聚集缠绕。"但他们很大程度上忽视了脂质，"德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校神经科学家胡安·巴勃罗·帕拉维西尼博士表示，"依我看这是一个重大错误，因为脂质占大脑干重的一半以上。"
帕拉维西尼是乔·R·和特蕾莎·洛萨诺·隆医学院细胞与整合生理学系助理教授，同时也是德克萨斯大学圣安东尼奥分校萨姆和安·巴什波长寿与衰老研究所的研究员。他解释说，大脑中某些脂质（即脂肪类物质）的变化在阿尔茨海默病中起着关键作用。帕拉维西尼与巴什波研究所同事韩宪林博士共同领导了一项与加州大学欧文分校合作的研究，发现名为小胶质细胞的细胞可引发脂质异常。
胡安·巴勃罗·帕拉维西尼博士，乔·R·和特蕾莎·洛萨诺·隆医学院细胞与整合生理学系助理教授，德克萨斯大学圣安东尼奥分校萨姆和安·巴什波长寿与衰老研究所研究员。
"小胶质细胞是大脑的免疫细胞。它们的首要职责是清除任何存在的碎片，"帕拉维西尼解释道。
大脑正常的生理功能会产生这些碎片，当大脑运作良好时，小胶质细胞就像学校的清洁工。孩子们制造混乱，打碎东西并留下碎片，清洁工则从一处混乱清理到另一处。"它们需要处理一些轻微的碎片并清除，这个过程会让它们产生轻微炎症反应，"帕拉维西尼解释说，"但随后它们会恢复到静息状态。"
随着年龄增长，小胶质细胞需要更频繁地回收更多碎片，逐渐难以跟上需求。在阿尔茨海默病背景下，它们完全无法应对。
"我们面对的是如此大量且持续的碎片，小胶质细胞最初试图清除，但最终变得饱和而耗竭，"帕拉维西尼表示。
当小胶质细胞耗竭时，它们停止工作。但这并非全部影响。
"它们不再是我们清除碎片的帮手，反而开始释放炎症刺激物，"他说，"这引发了一系列负面事件。"
有一种特定脂质对小胶质细胞清除和回收碎片的活动至关重要。双(单酰基甘油)磷酸酯（简称BMP）能吸引蛋白质来分解受损脂质，并帮助调控这一过程。
在阿尔茨海默病中，BMP是激增的脂质之一。这让我们回到"混乱学校"的比喻。帕拉维西尼及其同事认为，BMP的上升有助于小胶质细胞更有效地清除阿尔茨海默病背景下不断增加的碎片，类似于当清洁工面临远超平常的工作量时肾上腺素激增的情况。小胶质细胞试图回收大量受损脂质和聚集的淀粉样蛋白，BMP则激增以支持它们。
帕拉维西尼实验室在2023年10月发表于《自然·通讯》期刊的这项研究中发现的成果令研究人员感到意外。研究团队在一组小鼠脑中灭活小胶质细胞，并培育了另一组缺乏小胶质细胞的转基因小鼠，以便研究脂质变化。随后，他们将小鼠实验结果与阿尔茨海默病患者及健康人的尸检脑样本进行了比较。
在小胶质细胞灭活或缺失的小鼠中，即使存在脂质碎片或淀粉样斑块，BMP也没有增加。由于没有"清洁工"小胶质细胞来处理混乱，自然无需BMP激增来提供支持。
"当我们清除小胶质细胞后，BMP水平完全恢复到基线，"帕拉维西尼说，"这证明阿尔茨海默病中这种脂质的增加是由小胶质细胞驱动的，此前从未被发现。"
"这完全出乎意料，"他补充道，"我们从未假设会发生这种情况。"
这一发现可能为阿尔茨海默病治疗带来突破。当前药物针对淀粉样斑块，但当阿尔茨海默病被诊断时，这些淀粉样蛋白通常已聚集多年，引发连锁反应。
"即使你清除了淀粉样蛋白，它已经造成了大量问题，"帕拉维西尼解释道，"它已产生所有这些小胶质细胞仍在处理的脂质碎片。"
若小胶质细胞无法充分回收碎片，碎片开始积累。其中部分碎片是受损的髓鞘。髓鞘如同包裹电线的绝缘层，保护大脑中的神经元。与电线绝缘层类似，完整的髓鞘维持着电信号从一点到另一点的高效传输。在人体中，髓鞘促进的信号在神经细胞间传递。
"髓鞘对神经元通信至关重要，对吧？因此如果你开始失去髓鞘，神经元就无法良好通信，"帕拉维西尼说，"这基本上就是阿尔茨海默病大脑中开始发生的情况。我们出现大量髓鞘损失、大量髓鞘碎片和大量炎症。"
当小胶质细胞被碎片和炎症淹没时，健康大脑中应有的髓鞘修复过程受到抑制。
"小胶质细胞的设计功能是'让我们清理这些混乱，以便创造条件进行再髓鞘化'，"帕拉维西尼解释道。髓鞘碎片——即"清洁工学校"中的垃圾——阻碍负责再髓鞘化的细胞执行工作。"因此，除非清洁工前来清理，否则你不会获得新的髓鞘。一旦清洁工开始制造麻烦，我们就无法再生失去的髓鞘。"
帕拉维西尼的研究表明，针对小胶质细胞功能失常时积累的碎片进行治疗的疗法，可能减缓认知功能的衰退。
"我们需要找到更好的清除方法，使大脑能够再髓鞘化，并挽救随年龄发生的髓鞘损失，"他说，"而在阿尔茨海默病背景下，这种损失会呈指数级增长。"
支持小胶质细胞在衰老大脑中持续健康功能的疗法，也可能改变阿尔茨海默病患者的衰退速度。"这样小胶质细胞就不会过快耗竭，"帕拉维西尼总结道，"我们认为这对阿尔茨海默病将是非常有效的疗法。"
科学与医学是TPR与德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的合作项目，探讨圣安东尼奥的科学发现如何推动全球医学实践的进步。
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