大脑中动脉恶性半球梗死：诊断考虑与治疗选择Malignant hemispheric infarction of the middle cerebral artery. Diagnostic considerations and treatment options | Neurología (English Edition)

引言

脑血管疾病(CVD)是全球范围内导致死亡和功能障碍的最常见原因之一。一项在加泰罗尼亚进行的流行病学研究分析了缺血性和出血性两类脑血管疾病，结果显示男性和女性的年发病率分别为每10万人218例和127例。脑卒中后28天的粗死亡率为36%；其中62.5%的患者在医院外死亡。

缺血性脑损伤的临床后果取决于其范围和受累脑实质的功能重要性。缺血性损伤从临床上无症状的病变到危及生命的梗死不等，因此相关的发病率和死亡率差异很大。大脑中动脉(MCA)梗死患者的院内死亡率为17%，而一种特定亚型——通常称为"恶性"梗死——的死亡率高达80%。如今，得益于对大脑中动脉梗死的多学科处理方法，以及重症监护、神经监测、神经影像学和外科手术方面的进步，死亡率已大幅下降，降至25%-40%之间。

"恶性大脑中动脉区域梗死"这一概念由Hacke等人于1996年提出，指的是通常影响整个大脑中动脉区域并可能延伸至其他血管区域的一种特定类型缺血性卒中。这种梗死由于脑水肿(主要是细胞毒性)而产生占位效应，在大多数情况下会导致致命的临床结局。它最常见于颈内动脉远端或大脑中动脉主干(M1段)的栓塞或血栓性闭塞。这些闭塞很少能自行再通，即使在静脉注射组织型纤溶酶原激活剂后也是如此。

尽管恶性大脑中动脉梗死仅占所有幕上缺血性卒中的不到10%，但其对死亡率和生活质量的巨大影响促使研究人员寻找新的治疗策略。在过去十年中，几个研究小组在缺血的实验模型中使用中度低温取得了优异结果；然而，这些结果尚未在临床环境中得到证实。

另一方面，最近的随机研究强调了减压性半颅切除术在生存和功能结局方面的益处。

本综述文章的目的是批判性分析治疗恶性大脑半球梗死(MHI)的可用选项。

MHI的病理生理学

MHI的病理生理基础是脑水肿，通常在症状出现后的第一至第三天呈现。MHI产生占位效应，压迫、扭曲和移位脑结构，导致可能导致死亡的神经功能恶化。从病理生理学角度看，缺血区域脑血流量的严重减少损害了细胞膜上Na+-K+-ATP酶泵的正常功能，导致钠和水在细胞内积聚，从而引起细胞毒性水肿。在这个早期阶段，脑体积增加不涉及血管内液体。此外，缺血增加了血脑屏障的通透性，使细胞外液积聚，增加了受影响组织的体积(血管源性水肿)。因此，MHI患者同时呈现细胞毒性和血管源性水肿。随着脑实质体积扩大，组织压力增加，损害脑血管的正常功能，并改变脑代谢和自我调节。这形成了一个恶性循环，使缺血损伤持续和恶化。

在某些情况下，内皮损伤允许大分子和红细胞进入细胞外空间，导致缺血性脑组织的出血性转化。

"恶性"大脑中动脉梗死：定义和诊断标准

Hacke将"恶性"一词用于描述大面积大脑中动脉区域梗死，因为即使采用最佳强化治疗，这种类型卒中的死亡率也接近80%。尽管已经过去了15多年，我们仍然缺乏共识性、经验证和普遍接受的定义。MHI在临床上以意识水平进行性恶化、严重神经功能障碍以及影像学显示影响>50%大脑中动脉区域的缺血性改变为特征。这些参数被用作几项评估DHC效用的随机临床试验的纳入标准。在这些临床试验中，MHI的诊断基于临床检查(格拉斯哥昏迷量表和/或美国国立卫生研究院卒中量表评分)和神经影像学中对缺血范围的评估(CT和/或MRI)。

如何预测进展为恶性大脑中动脉梗死？

在大面积大脑中动脉梗死病例中，临床评估和神经影像学检查至关重要。这两个参数共同提供了早期决策所需的数据。以下列出了最相关的预测因素（表1）。

表1. 大脑中动脉梗死：恶性进展的临床和影像学预测指标

临床和实验室参数

患者的病史相关。应考虑心力衰竭、高血压、缺血性心脏病和心房颤动的病史作为预后因素。

临床评估中最能预测的人口统计学因素是年龄较大，其次是女性性别。在初始神经学评估中，NIHSS或格拉斯哥昏迷量表评分与住院期间的临床进展、生命预后以及短期和长期功能结局密切相关。症状出现后6小时内NIHSS评分≥20(累及左半球)或≥15(累及右半球)的患者，意识水平早期恶化和死亡的风险特别高。完全大脑中动脉梗死的典型症状包括凝视偏斜、严重的感官和运动障碍、优势半球梗死患者的完全性失语，以及累及右半球时的注意力不集中。严重下肢无力提示大脑中动脉供血的皮层下结构(内囊)梗死或同时累及大脑前动脉区域。当患者出现早期意识水平损害且损害可能波动时，应怀疑颈内动脉闭塞伴广泛额叶缺血。症状出现后24小时内出现恶心、呕吐或高热是恶性水肿的警示信号。

已描述了几种具有预测恶性进展能力的生物化学标志物，包括高血糖、白细胞增多(>10000个白细胞/mm³)、细胞纤维连接蛋白、基质金属蛋白酶-9和S100B蛋白。

影像学参数

缺血性卒中的"恶性"进展与大脑中动脉区域的广泛累及有关，包括由豆纹动脉供血的深层组织（图1）。同时闭塞其他血管区域(大脑前动脉和后动脉、脉络膜前动脉)使恶性水肿的风险增加三倍。

图1. 大脑动脉供血区域。A：轴向切面；B：冠状切面。(1)大脑前动脉，(2)大脑中动脉，(3)大脑后动脉，(4)脉络膜前动脉，(5)豆纹动脉。

预测恶性进展最具预测价值的CT表现包括：影响超过三分之二的大脑中动脉区域、同时累及其他血管区域(大脑前动脉和后动脉)以及中线移位（图2）。

图2. MHI患者的CT扫描，影响超过50%的大脑中动脉区域，并有中线移位。

尽管非增强CT是急性卒中初始评估中最常用的技术，但MRI扫描的日益普及提高了我们对这一疾病病理生理学的认识。DWI序列(DWI-ADC)对Na+-K+-ATP酶泵功能障碍引起的超急性缺血变化更为敏感。计算显示弥散受限的脑组织体积有助于预测意识水平的最终恶化和脑疝发生的可能性。在Oppenheim等人的研究中，145cm³的缺血组织体积显示几乎100%的患者意识水平会恶化。最近使用较低临界点(82-89cm³)的研究报告了仅略低的敏感性(85%)和几乎达到95%的特异性，即使研究是在症状出现后2-6小时内进行的。

从生理学角度看，蛛网膜下腔空间较大的患者对脑水肿引起的脑组织体积增加的耐受性更好。脑萎缩的老年患者比年轻患者更能耐受体积增加；在年轻患者中，大脑中动脉梗死的主要死因是在卒中发作后第一周内发生脑疝。卒中患者的脑组织体积变化已被深入研究。在颈内动脉或大脑中动脉主干闭塞的患者中，脑脊液(CSF)体积，特别是入院时脑血容量与脑脊液体积的比率，可预测恶性进展。在最近的一项研究中，比率低于0.92被发现是临床恶化的预测因素，敏感性和特异性均为96.2%。

这些患者使用的其他类型影像学检查包括灌注CT/MRI、PET和SPECT。然而，这些诊断工具主要限于研究。

神经监测

颅内压(ICP)不是神经功能恶化或进展为恶性梗死的良好预测指标，因为在约25%的病例中ICP会升高。最近的多模态监测研究提供了新数据。组织氧分压<10.5mm Hg以94%的敏感性和100%的特异性预测恶性进展。微透析显示谷氨酸、甘油和乳酸在梗死周围区域的水平升高。这些以及其他技术如连续脑电图和皮质扩散性抑制检测仍在开发中。

神经重症治疗

生理神经保护

MHI的医学治疗与其他急性脑损伤情况一样，必须旨在预防继发性神经功能恶化，指的是可能加重原发病变的系统性或颅内状况（表2）。

表2. 可能加重原发缺血性病变的继发性神经功能恶化

SIRS：全身炎症反应综合征。

通过实现生理平衡("6N规则"，如图3所示)可以实现这一目标。

图3. "6N规则"。

关于动脉血压，建议与缺血性卒中患者相同。在DHC的术后期间，应将收缩压维持在140-160mmHg，以最大限度地降低出血风险。

同样，我们不应忘记适用于危重患者的一般措施，包括营养支持、预防胃肠道出血和静脉血栓栓塞等。

闭塞血管的再通

在狭窄时间窗内(症状出现后4.5小时内)的静脉溶栓是目前唯一具有I类证据的治疗方法；ECASS III试验未纳入NIHSS评分>25的患者。早期恢复循环可能减小梗死范围和水肿区域，理论上可能预防恶性进展。然而，对于颈内动脉或大脑中动脉主干等大血管闭塞，组织型纤溶酶原激活剂给药后的再通率较低。动脉内溶栓和血管内取栓可能实现更高的再通率，但这些操作尚未在随机对照临床试验中进行研究。

抗水肿治疗

管理MHI患者的临床医生应遵循重症神经护理的基本原则：避免给予低渗液体(5%葡萄糖、乳酸林格溶液)和过度通气，因为高钠血症和高碳酸血症会加重脑水肿。患者头部应保持中立位置(颈部既不弯曲也不伸展)；关于是保持稍微抬高还是平躺位置更有利存在争议。将患者头部抬高30°有助于引流血液和脑脊液，并减少胃内容物微吸入的可能性。对MHI患者的临床试验表明，与头部水平位置相比，头部水平位置时脑灌注压和经颅多普勒扫描中的平均血流速度更高。

本综述文章的目的不是提供对治疗缺血继发脑水肿的可用选项的详细分析。然而，目前所有治疗选择都具有应在选择治疗前考虑的若干共同特点：

• 大多数需要脑血管生理保持正常(自我调节、对CO2的反应性、血脑屏障通透性完整)
• 治疗效果通常是暂时的和有限的
• 它们可能产生相反的效果
• 停药可能有反弹效应
• 它们可能导致严重甚至致命的不良反应
• 根据循证医学原则，这些治疗的使用没有坚实的科学证据

我们还应提及一些与MHI管理特别相关的观点。过度通气仅应在紧急情况下使用，例如存在脑疝的临床体征时，且应适度使用( PaCO2 30-48mmHg)，间隔时间短，以防止因过度血管收缩而加重缺血。以下渗透性药物可能被使用：甘露醇、甘油和高渗盐溶液。后者的优势是需要较小的输注体积，对于肾功能损害患者推荐使用，因为甘露醇不应用于这些患者。尽管比较高渗盐溶液和甘露醇的研究很少，但如果以等摩尔剂量给药，两种治疗选择可能同样有效。浓度高于3%的高渗盐溶液应通过中心静脉导管给药，并对充血性心力衰竭患者进行密切监测。巴比妥类药物诱导的昏迷应仅用于高度难治性患者；然而，由于严重并发症发生率高，不应将其视为治疗选择。皮质类固醇不是缺血性水肿的治疗选择。

尽管低温的神经保护作用众所周知，但很少有研究针对MHI患者使用低温。迄今为止，比较中度低温(33°C持续24小时)与标准医学治疗用于急性缺血性卒中(尽管不仅限于恶性病程患者)的随机临床试验是早期临床试验；因此，无法从其数据中得出明确结论。然而，由于治疗的不良反应(肺炎发生率高)和缺乏功能改善，低温应仅在临床试验中使用。

一项研究比较了低温与DHC在大面积大脑中动脉梗死患者队列中的效果。在这项研究中，36名患者根据受累半球进行治疗：优势半球梗死的患者接受中度低温治疗，而非优势半球梗死的患者接受DHC治疗。两组在年龄、神经状态(NIHSS评分)或梗死体积方面没有发现差异。低温治疗组的死亡率显著更高(47%对12%)，主要是由于难治性颅内高压。

由于这两种治疗方法具有完全不同的作用机制，因此可能具有协同作用，低温与DHC结合已被建议作为一种治疗选择。在包括25名接受DHC的小系列研究中，随后对12名患者诱导了轻度低温(35°C)。尽管两组在死亡率方面没有发现差异，但低温治疗组在6个月时的功能结局更好(巴氏指数和NIHSS)。

总之，需要大规模精心设计的研究进一步确定低温的有效性。DEPTH-SOS临床试验目前正在进行中。

是否应监测ICP？

MHI患者早期颅内高压的发生率 barely达到25%，在大多数情况下，临床恶化发生在ICP不高时。Poca等人将脑实质内ICP监测结果与瞳孔异常和神经影像学结果相关联。在中线移位>5mm(6.7±2mm)和缺血组织体积≥241.3±83cm³的患者中，63%的患者ICP值保持正常；这些值在2名瞳孔不等的患者中也正常。

在Schwab等人的研究中，颅内高压治疗使用常规措施并遵循ICP监测的标准化方案。药物治疗无效；此外，脑疝的临床体征先于ICP增加，ICP不是这些患者恶化的良好预测指标。

在某些情况下，ICP监测可能有价值：(1)当临床医生决定药物治疗时；在这种情况下，ICP值可以指导治疗并帮助评估治疗反应(过度通气、渗透治疗等)；(2)当由于机械通气期间的麻醉或镇静-镇痛而无法进行临床检查时；(3)手术后：ICP的突然变化可能表明减压后继发的出血、额外轴外出血的积聚或由于结果不令人满意的半颅切除术导致占位效应恶化。

其他监测技术，如组织氧分压，可能为基于疾病病理生理学的决策提供有价值的信息。CT和双功超声是监测中线移位的有用工具，应用于监测这些患者的进展。

外科减压：临床有效性

DHC是一种旨在增加颅腔潜在体积的外科技术，允许水肿脑组织离心扩张，从而防止脑干受压，降低ICP，并增加脑血流量和组织氧合。

评估DHC的临床研究一致显示短期和中期有益效果。然而，关于功能结局存在争议。

三项欧洲多中心随机对照研究分析了DHC对MHI患者的影响；其中两项由于招募率低和死亡率存在显著差异而提前终止，手术组死亡率显著降低。

DECIMAL研究包括38名在症状出现后30小时内接受手术的患者。该研究报告卒中后一年的死亡率为52.8%，而DESTINY研究仅包括32名患者，显示绝对死亡率降低41%。

HAMLET试验的结果于2009年发表；该试验在症状出现后96小时内随机分配64名患者。尽管两组在功能状态方面没有发现差异，但在症状出现后48小时内接受DHC的患者显示出更大的改善。HAMLET、DESTINY和DECIMAL试验的汇总分析显示，75%接受DHC的患者在mRS评分≤4，而药物治疗组的这一比例为24%。功能改善可能归因于DHC防止了由于局部占位效应对半暗带微循环的进一步损害。然而，应进行进一步研究以确定手术患者神经功能恢复的机制。

年龄是DHC后功能结局的主要预测指标。一项比较老年患者与60岁以下患者临床结果的系统回顾发现死亡率存在显著差异(51.3%对20.8%)，老年患者的残疾率高得多(81.8%对33.1%)。在中国最近发表的一项包括最多80岁患者的前瞻性随机研究中，超过一半接受DHC的患者(n=29)年龄大于60岁(61-78岁)。结果显示手术组在死亡率和功能结局方面有明显益处。60岁以上患者亚组的结果相似。DESTINY II试验目前正在开展。该试验的目的是确定DHC对60-75岁患者的具体效用。

表3. 分析MHI患者DHC的已发表随机试验的特征

ACA：大脑前动脉；MCA：大脑中动脉；PCA：大脑后动脉；GCS：格拉斯哥昏迷量表；h：小时；DHC：减压性半颅切除术；MHI：恶性大脑半球梗死；mRS：改良Rankin量表；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；MRI：磁共振成像；RT：随机化时间。

尽管欧洲卒中组织推荐DHC，但在临床环境中很少使用。根据一项研究，只有10%的患者接受手术。这可能反映了这样一种信念：手术会导致神经功能缺损和生活质量差，尽管迄今为止进行的随机临床试验证明了相反的结果。几项研究将患者的功能预后随机分为良好(mRS评分≤3)或差(mRS评分≥4)，以便进行二分分析。然而，尽管功能独立性有限，mRS评分为4的患者已被证明能够在亲属支持下在社会环境中发挥作用。

关于生活质量，几项研究发现DHC与活动能力、家务管理、身体护理和日常生活活动独立性之间存在正相关关系。大多数MHI患者都有使其无法过正常生活的后遗症，但接受DHC的患者生活质量更高。这可以从愿意给予回顾性同意的患者比例中看出，即鉴于术前临床症状和功能结局，患者会再次同意手术。Hofmeijer等人发现，尽管38名幸存者中有22名mRS评分为4或5，但21名对治疗感到满意。

考虑到这些因素，在考虑手术前，患者应获得充分和适当的信息，反映当前证据，以确保他们了解这种治疗的益处和可能需要终身特殊护理的可能性。

结论

MHI的主要特征是具有占位效应的脑水肿；神经影像学中的水肿体积是预测价值最高的因素。临床恶化是由侧向脑疝的占位效应引起的。这一发现很少与颅内高压相关；因此，监测ICP不是检测脑疝的可靠方法。与保守治疗相比，DHC显著降低死亡率并在某些情况下改善功能结果。然而，我们应该强调，大多数幸存者都留有中度至重度残疾。应更详细地研究接受DHC幸存者的自评生活质量。目前正在进行几项评估DHC不同方面的研究。这些研究旨在确定手术的最佳时机，分析其适应症和禁忌症，确定最佳年龄组，并评估并发症的影响。同样，多模态监测和DHC与低温结合显示出有希望的结果，需要进一步研究。多学科团队是MHI治疗的基石。图4提供了此实体决策管理算法的示例。

图4. MHI决策管理建议算法。MCA：大脑中动脉；MV：机械通气；MLS：中线移位；GCS：格拉斯哥昏迷量表；DHC：减压性半颅切除术；MHI：恶性大脑半球梗死；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；MRI：磁共振成像；rtPA：重组组织型纤溶酶原激活剂；BP：血压；CT：计算机断层扫描。

【全文结束】