GLP-1类药物正逐渐建立起“神奇药物”的声誉。最初，它们因能够改善胰岛素释放并治疗糖尿病而被人们所认识，随后又被发现能促进减肥和改善心血管健康。在这些令人惊喜的额外益处之外，GLP-1药物还能改善胰腺β细胞的健康。但具体来说，它们是如何做到这一点的呢？
Salk研究所的研究人员正在深入探究GLP-1药物如何促进胰腺β细胞的活力和抗应激能力的机制细节。由于细胞性能的适应性变化源于基因表达的改变，研究团队筛选了那些能够在长期使用GLP-1期间开启有利基因程序的调节蛋白。他们发现了一种名为Med14的蛋白质——它是名为中介体（Mediator）的更大蛋白质复合物的一部分——这种蛋白质能够促成GLP-1依赖性的基因表达变化，从而带来胰腺健康益处。
该研究于2026年3月4日发表在《美国国家科学院院刊》上，并得到了美国国立卫生研究院的联邦研究资助和私人慈善基金的支持。
“GLP-1药物在糖尿病、心血管疾病和肥胖方面的广泛有益效果，已经在机制层面引发了一波令人兴奋的科学研究。我们不禁要问：‘GLP-1是如何引起这些效应的？’我们成功锁定了一种蛋白质Med14，它在GLP-1下游的激活有助于重新编程胰腺β细胞的基因表达，从而改善细胞的活力和胰岛素产量。”
——Marc Montminy，医学博士、哲学博士，资深作者，Salk研究所生物化学家、生理学家及荣誉杰出教授
什么是GLP-1药物？
通常简称为“GLP-1药物”或“GLPs”，胰高血糖素样肽-1受体激动剂通过模拟人体自然产生的激素来发挥作用。这种名为胰高血糖素样肽-1的激素通过促进胰岛素分泌来帮助调节血糖。它们通过附着在胰腺β细胞上相应的GLP-1受体上，使细胞产生并释放胰岛素到体内。
但GLP-1药物在一个重要方面与其天然对应物不同：与人体在进餐时快速出现和消失的GLP-1激素不同，人工合成的GLP-1受体激动剂可以停留更长时间。Salk的研究人员怀疑，这种更长时间的存在可能解释了GLP-1药物的一些“神奇药物”益处。但具体来说，在分子水平上，GLP-1药物在停留期间到底做了什么？它们的持久力如何转化为降低中风风险或改善骨关节炎等效果？
“基于我们自身激素的这些药物具有稳定性，这似乎对我们正在观察的胰腺β细胞和其他组织中的长期效应很重要，”第一作者、Montminy实验室的科学家Sam Van de Velde博士说。“为了理解我们是如何获得这些长期效应的，我们需要在更长的时间尺度上研究这些药物——而这正是我们所做的。”
GLP-1药物如何影响胰腺健康？
当激素GLP-1遇到胰腺β细胞时，随之而来的信号、蛋白质和基因表达变化链导致胰岛素分泌的过程已被充分记录。另一方面，在长期GLP-1药物尺度上的机制和变化却了解甚少。
因此，研究人员在胰腺β细胞系中开展了一次分子“钓鱼”探险。团队希望捕获一种（或多种）蛋白质，这些蛋白质在GLP-1激活后会发生一种称为磷酸化的特定化学修饰。这正是他们在Med14中发现的情况。
Med14是多蛋白复合物中介体的一个亚基，中介体是公认的全基因组基因表达通用调节因子。为了确认Med14是否是GLP-1药物与最终基因表达和胰腺β细胞行为变化之间的关键环节，研究人员决定对Med14进行突变，使其对磷酸化产生抗性。
在Med14突变的胰腺β细胞系以及Med14突变小鼠模型的β细胞中，与长期GLP-1药物暴露相关的基因表达模式消失了。而在正常的Med14存在下，有益的基因程序被激活——使胰腺β细胞超负荷运转，能够在餐后更好地生长和处理富含糖的环境。
GLP-1药物还可能以其他方式影响身体？
Salk团队的实验均未在人体中进行，但其相关性依然存在。例如，由Med14磷酸化调控的一些基因已知与人类2型糖尿病的易感性有关。
“我们的发现出乎意料地揭示了Med14蛋白中一小部分的磷酸化在GLP-1药物的反应中，以及在更广泛的激素代谢反应中，起着重要作用，”Reuben Shaw博士说，他是Salk研究所教授、William R. Brody讲座教授，以及美国国家癌症研究所指定的Salk癌症中心主任。“现在有许多新问题需要解答，从验证我们在人体组织中的发现，到观察Med14是否在其他细胞和器官中也有类似的作用。”
团队特别好奇长期GLP-1暴露对胰腺β细胞以外的影响。GLP-1与Med14之间的信使分子之一称为cAMP，它在许多其他不涉及GLP-1的情况下也是一种常用的信使分子。考虑到这一点，其他药物或激素是否也能激活类似于GLP-1的遗传程序？而在其他代谢活跃的组织（如脂肪）中，又发生了什么？
关于这种所谓的“神奇药物”，问题不断涌现，而Salk的科学家们正在热切地致力于解答这些问题。
其他作者与资助
其他作者包括Salk研究所的Jungting Yu、K. Garrett Evensen、Edmund Pakhlevanyan和April Williams。
这项工作得到了美国国立卫生研究院（5R01 DK083834, R35 CA220538）、突破性T1D（INO-2022-1125-A-N）、Paul F. Glenn衰老生物学研究基金会、Clayton医学研究基金会以及Leona M.和Harry B. Helmsley慈善信托基金的资助。
来源：
Salk Institute
期刊参考文献：
Van de Velde, S., 等人 (2026). Med14磷酸化塑造了GLP-1激动剂的基因组反应。《美国国家科学院院刊》。DOI: 10.1073/pnas.2536772123。
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