斯坦福科学家发现衰老大脑中的分子"交通堵塞"可能有助于解释记忆衰退和阿尔茨海默病等疾病。
斯坦福大学的科学家们发现了一个关于大脑随年龄衰退的重要线索。他们的研究表明，细胞的蛋白质生产系统出现故障，这一过程似乎会触发与认知衰退和阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关的广泛功能障碍。
发表在《科学》杂志上的这项研究聚焦于衰老如何破坏"蛋白质稳态"，即蛋白质的稳态平衡。这一系统帮助细胞正确构建、维持和处理蛋白质。当蛋白质稳态失效时，受损蛋白质会积聚成有害的团块，干扰正常的大脑功能。
研究人员表示，这些发现为为什么衰老的大脑越来越容易受到疾病和精神衰退提供了迄今为止最清晰的解释之一。
"我们知道许多过程随着衰老变得越来越功能失调，但我们真的不了解我们衰老的基本分子原理，"该研究作者、斯坦福人文与科学学院的Donald Kennedy讲席教授Judith Frydman说。"我们的新研究开始为衰老期间广泛观察到的现象提供机制性解释，即蛋白质制造过程中的聚集增加和功能障碍。"
关于衰老的重要线索：一种小鱼
为了研究衰老大脑中发生的情况，研究人员转向了青鳉鱼，学名为Nothobranchius furzeri。这种色彩鲜艳的鱼原产于非洲稀树草原的临时淡水池塘，它们的寿命极短，并且会迅速发展出许多与年龄相关的问题，使其成为衰老研究的理想对象。
由于小鼠和其他哺乳动物衰老速度慢得多，研究衰老的生物学原因可能需要数年时间。青鳉鱼使科学家能够在更快的时间线上观察到相同的过程。
研究团队比较了年轻、成年和老年鱼，检查了脑细胞内蛋白质生产的许多方面。他们测量了氨基酸水平、转运RNA、信使RNA、蛋白质以及参与细胞蛋白质制造的其他成分。
蛋白质生产如何开始崩溃
蛋白质稳态依赖于创建蛋白质和清除受损蛋白质之间的精心平衡。它还有助于防止蛋白质错误折叠并粘在一起形成有毒聚集体。这些蛋白质团块与包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病密切相关。
Frydman实验室多年来一直在研究细胞如何在酵母和线虫等简单生物体中维持蛋白质稳态。新发现表明，类似的衰老机制也发生在青鳉鱼和人类等更复杂的脊椎动物中。
"随着衰老，问题神秘地出现在许多层面上——在机制、细胞和器官层面——但一个共同点是所有这些过程都是由蛋白质介导的，"Frydman说。"这项研究证实，在衰老过程中，制造蛋白质的核心机制开始出现质量问题。"
研究人员将问题追溯到蛋白质合成的一个特定阶段，称为翻译延伸。在此过程中，核糖体沿着mRNA链移动，并通过一次添加一个氨基酸来组装蛋白质。
在老年鱼的大脑中，核糖体经常停滞或相互碰撞。这些分子"交通堵塞"减少了健康蛋白质的产生，并增加了蛋白质聚集。
"我们的结果表明，核糖体沿着mRNA移动速度的变化可以对蛋白质稳态产生深远影响——并突显了在衰老背景下不同mRNA的'受调控'翻译延伸速度的基本性质，"该论文的共同第一作者Jae Ho Lee说，他在Frydman实验室担任博士后学者时进行了这项工作。他现在是石溪大学的助理教授。
解决另一个衰老之谜
这一发现还可能有助于解释衰老的另一个令人费解的标志，称为"蛋白质-转录本解耦"。在衰老生物体中，mRNA水平的变化通常不再与蛋白质水平的变化相匹配，即使mRNA携带构建蛋白质所需的指令。
斯坦福团队发现，与衰老相关的蛋白质合成中断，特别是涉及核糖体的问题，可以解释为什么会出现这种脱节。
许多受这些故障影响的蛋白质都参与维持基因组稳定性和细胞完整性。随着这些系统减弱，更广泛的与衰老相关的功能障碍可能会随之而来。
"表明蛋白质生产过程随着衰老而失去保真度，为为什么所有这些其他过程随着年龄增长而开始出现故障提供了一种基本原理，"Frydman说。"当然，解决问题的关键是了解它为何出错。否则，你只是在黑暗中摸索。"
阿尔茨海默病和认知衰退的潜在新靶点
研究人员现在计划研究核糖体功能障碍是否直接导致人类神经退行性疾病，以及旨在改善蛋白质生产的疗法是否有助于保护衰老的大脑。
他们特别感兴趣的是探索提高翻译效率或改善核糖体质量控制是否可以恢复脑细胞中更健康的蛋白质平衡，并可能减缓认知衰退。
"这项工作总体上为蛋白质生物发生、功能和稳态提供了新的见解，以及针对与衰老相关疾病的干预的新潜在靶点，"Lee说。
该团队还在研究这些分子过程如何影响多个物种的寿命和认知衰老。
Frydman是人文与科学学院的生物学教授和医学院的遗传学教授，同时也是斯坦福Bio-X、斯坦福癌症研究所和Wu Tsai神经科学研究所的成员，以及Sarafan ChEM-H的教员研究员。Frydman还是斯坦福保罗·F·格伦衰老生物学研究中心的联合主任。Frydman实验室关于人类神经元衰老机制及其与阿尔茨海默病联系的额外工作得到了Knight大脑弹性倡议的资助。
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