随着社会老龄化的加剧，认知衰退正日益成为人们关注的问题，它常常影响记忆力、注意力和决策能力。对于数百万老年人来说，这种衰退不仅带来情感压力，还导致独立性的丧失。尽管阿尔茨海默病等疾病广为人知，但许多与年龄相关的记忆丧失病例并未伴随明确的神经退行性诊断。因此，揭示这种衰退的根本原因已成为科学界的首要任务。
约翰霍普金斯大学的研究人员最近发现，认知衰退的故事远不止传统“罪魁祸首”——A-β和tau蛋白那么简单。研究表明，衰退可能与更广泛且难以察觉的过程有关：许多其他蛋白质的轻微错误折叠，这些蛋白质虽未形成可检测的斑块，但仍会干扰大脑功能。
蛋白质形状，不只是斑块，或成关键
发表在《科学进展》（Science Advances）上的一项研究中，由Stephen Fried领导的研究团队利用一种名为有限蛋白酶解质谱（LiP-MS）的前沿工具，探索了老年大鼠大脑中的蛋白质结构。LiP-MS能够检测数千种蛋白质的微小折叠变化，为科学家提供了大脑中这些分子结构的观察窗口。
Fried及其团队研究了17只两岁大的大鼠——这一年龄大致相当于人类70多岁。这些大鼠来自相同的遗传背景和环境。在进行水迷宫测试时，七只大鼠表现出认知衰退迹象，而另外十只则表现得像年轻大鼠一样。
研究人员分析了海马体组织——负责空间记忆和学习的脑区，测量了超过2500种蛋白质，并重点研究了记忆正常与受损大鼠之间蛋白质结构的差异。结果显示，在认知受损组中，超过200种蛋白质出现了结构变化，而在认知保持良好的大鼠中这些蛋白质保持正常。
Fried表示：“这些蛋白质并未形成容易在显微镜下观察到的聚集体或淀粉样斑块。它们仍然可溶，但形状的变化可能干扰了大脑的运作方式。”
与认知相关的脑蛋白结构变化
研究人员将这些变化标记为“认知相关结构变化”（Cognition-Associated Structural Changes，简称CASCs）。与形成密集斑块的淀粉样蛋白不同，这些错误折叠的蛋白质仍保持分散和可溶状态——这使得传统工具难以检测。
一个引人注目的发现是，这些结构改变后的蛋白质通常是不可复性的，即它们无法在展开后恢复原有形状，从而功能受损。Fried指出：“这表明构象变化，而不仅仅是大分子聚集，也会影响大脑健康。”
事实上，CASC蛋白比其他未在两组间表现出差异的蛋白更有可能不可复性。这种无法复性与认知衰退的关联性，甚至强于氧化或磷酸化等其他化学修饰的影响。这些结果将研究焦点从仅关注两种毒性蛋白，扩展到了更广泛的蛋白质维持机制在大脑衰老过程中的崩溃。
蛋白稳态网络在衰老中的隐藏作用
蛋白质必须折叠成精确的形状才能正常发挥功能，而人体拥有一套称为“蛋白稳态网络”（proteostasis network）的系统，帮助蛋白质折叠、维持稳定并在受损时将其清除。该网络包括分子伴侣、降解通路和质量控制系统。然而，随着年龄增长，这一系统逐渐削弱。
随着时间的推移，蛋白质可能因损伤、压力或细胞管理方式的改变而错误折叠。在年轻个体中，错误折叠的蛋白质通常会被标记并被清除。但该研究表明，许多与衰老相关的错误折叠蛋白逃避了这些保护机制，持续存在并具有破坏性。
Fried解释说，尽管淀粉样蛋白在神经退行性疾病研究中占据主导地位，但他们的研究揭示了一个“隐藏层”——那些不形成斑块但仍损害大脑功能的错误折叠蛋白。
此前研究已发现，像磷酸甘油酸激酶（phosphoglycerate kinase）和烯醇化酶（enolase）等个别蛋白在衰老大脑中会发生结构改变。但这项新研究首次在海马体这一关键区域，全面绘制了神经蛋白质组中的错误折叠图谱。
为何海马体最为关键
海马体是大脑中与记忆和学习最相关的区域之一。虽然它在衰老过程中并未大量丢失细胞，但其神经回路在老年人中显示出功能变化。这些变化与记忆表现不佳相关，即使大脑结构看似正常。
研究团队使用了一种成熟的大鼠模型，将老年大鼠分为认知受损和未受损两类。这种方法使他们能够识别出与记忆表现最相关的蛋白质，而不是一般意义上的衰老因素。两组大鼠年龄相同，但认知能力差异显著。
尽管年龄相同，未受损的大鼠在复杂记忆任务中的表现与年轻大鼠相当。它们还保留了支持记忆的分子和神经环路适应性特征。这种对比帮助科学家识别出哪些蛋白质形状变化与记忆衰退直接相关，而非单纯与年龄有关。
通向新疗法的道路
通过识别出数百种此前被忽视的衰老大脑中蛋白质变化，这项研究为认知衰退的成因提供了更全面的视角。它也为不依赖于靶向淀粉样斑块的潜在疗法打开了大门。
Fried表示：“我们看到的只是冰山一角。我们相信，许多蛋白质的错误折叠方式直到现在才开始变得可见。”
他的团队计划利用先进成像技术研究这些蛋白质的确切结构变化。他们的目标是更好地理解这些蛋白质如何影响脑细胞，以及它们如何逃避细胞的常规防御机制。
这项研究未来或许可以帮助医生预测谁最有可能经历与年龄相关的记忆问题，不是基于可见的大脑损伤，而是基于症状出现前很久发生的细微分子变化。
Fried说：“我们很多人都经历过亲人或亲戚因认知能力下降而无法完成日常任务的情况。理解大脑中发生的物理变化，有助于开发更好的治疗方法和预防措施。”
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