短链脂肪酸（SCFAs）如丙酸盐和丁酸盐是饮食纤维消化的关键副产物。这些分子不仅为身体提供能量——它们还直接调控基因表达，可能成为癌症预防和治疗的关键。
最近的研究突出了它们的表观遗传作用，特别是它们如何改变结直肠癌（CRC）细胞和正常组织中的染色质可及性和基因调控。
丙酸盐和丁酸盐展示了修改染色质结构的能力。这一过程始于它们转化为活性代谢物——丙酰辅酶A和丁酰辅酶A，然后作为组蛋白酰化的辅因子被利用。
这些修饰改变了染色质结构，使某些基因更容易或更难转录。表观遗传标记H3K18pr、H3K18bu、H4K12pr和H4K12bu——代表特定组蛋白位点上的丙酰化和丁酰化——是SCFAs在基因调控中活动的关键指标。
在用丙酸盐或丁酸盐处理的CRC细胞中，研究人员观察到染色质可及性的增加和转录活性的变化。例如，RNA测序数据显示，补充丙酸盐上调了超过1,500个基因，并下调了约1,300个其他基因。
这些变化与涉及细胞分化、肌动蛋白丝组织和MAPK级联负调控的通路相关。下调的基因通常与有丝分裂细胞周期和RNA代谢有关，表明细胞优先考虑生长调控和分化。
丁酸盐尤其以其双重角色而闻名，既是代谢底物又是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。这种双重功能使其能够通过促进组蛋白高乙酰化来选择性地调控基因表达，这通常与肿瘤抑制基因相关。尽管丙酸盐作为HDAC抑制剂的研究较少，但在研究中也显示出类似的染色质可及性效应。
SCFA驱动的组蛋白修饰的定位进一步强调了其表观遗传重要性。H3K18pr和H4K12pr标记的基因组映射揭示了这些标记在调节生长、分化和未折叠蛋白质反应区域的富集。这些标记还影响了与Wnt/β-catenin和TGF-β信号通路相关的基因，这两个通路在CRC进展中至关重要。
一个引人注目的发现是SCFAs在靶向长链非编码RNA（lncRNA）如PRNCR1和PCAT1方面的作用。这些lncRNA位于MYC致癌基因附近，表现出显著增加的H3K18bu和H4K12bu标记结合。这表明一种调控机制，其中SCFAs通过调节致癌区域周围的染色质结构来潜在影响癌症进展。
除了其直接的表观遗传效应外，SCFAs对细胞代谢的影响也不容忽视。代谢组学分析显示，丙酸盐和丁酸盐补充剂增加了各自的CoA形式，同时改变了乙酰辅酶A水平。
值得注意的是，丁酸盐导致剂量依赖性的乙酰辅酶A减少，指向有利于特定酰基化状态的代谢转变。丙酸盐的效果不那么明显，但其补充仍有助于显著的染色质修饰。
这些代谢转变突显了饮食、代谢和表观遗传调控之间的相互关联。SCFAs充当中介，将饮食输入转化为可以影响基因表达的分子信号。这些发现表明，通过饮食调节SCFA水平可能会对健康结果产生深远影响。
这些发现强调了膳食纤维在促进SCFA生产和随后的表观遗传调控中的关键作用。富含纤维的饮食会增加肠道中的SCFA浓度，在那里它们对结肠细胞产生局部效应，并对全身产生系统效应。
“我们发现了食用纤维与基因功能调控之间存在直接联系，这种联系具有抗癌效果，”斯坦福大学医学遗传学教授Michael Snyder博士说，“这很可能是一个全球性机制，因为SCFAs可以在体内各处传播。”
在健康细胞中，SCFAs促进分化和凋亡，这些过程可以对抗癌症中不受控制的细胞生长。相反，它们对癌细胞的影响包括破坏致癌信号通路并增强肿瘤抑制基因的染色质可及性。
纤维摄入与SCFA生产之间的联系也凸显了健康结果的潜在差异。纤维摄入量在不同人群中差异很大，许多人未能达到每日推荐摄入量。这种饮食差距可能会限制SCFA的生产，从而减少其对基因调控和癌症预防的有益影响。
SCFAs的潜在治疗应用意义重大。通过靶向表观遗传修饰，它们提供了一种自然手段来调控基因表达。这在CRC中尤为重要，因为饮食习惯和肠道微生物群组成在疾病风险中起着关键作用。
“通过确定这些重要分子的基因靶标，我们可以了解纤维如何发挥其有益效果以及癌症期间发生了什么，”Snyder补充道。
这些见解也为探索SCFAs与现有癌症治疗的协同效应开辟了途径。例如，将SCFA补充剂与针对Wnt/β-catenin或TGF-β通路的疗法结合，可能会提高治疗效果。
未来的研究可以调查SCFAs如何影响癌细胞中的药物代谢和耐药性，从而可能导致更有效的治疗策略。
虽然还有很多需要探索的地方，但这项研究为理解饮食、微生物群衍生代谢物和表观遗传调控之间的相互作用奠定了基础。
该研究发表在《自然·代谢》杂志上，强调了膳食纤维不仅对一般健康重要，而且作为癌症预防和治疗的潜在工具的重要性。进一步的研究可以调查肠道微生物群组成的差异如何影响不同组织中的SCFA生产和表观遗传效应。
新兴技术，如单细胞RNA测序和高级代谢组学，可能会阐明SCFA活性背后的精确分子机制。这些工具可以帮助识别额外的基因靶标和受SCFAs影响的通路，扩展我们对其在健康和疾病中作用的理解。
总之，纤维摄入、SCFA生产和表观遗传调控之间的联系突出了一种强大的机制，通过这种机制，饮食在分子水平上影响健康。这些发现鼓励更广泛地认识饮食选择在塑造基因和表观遗传景观中的作用。
通过优先选择富含纤维的食物，个人可以支持他们的微生物群，并利用SCFAs的潜力来促进更好的健康结果。
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