摘要： 数十年来，阿尔茨海默病研究几乎完全聚焦于β-淀粉样蛋白和tau蛋白等有毒蛋白。然而，一项新研究发现了一个新元凶：内嗅皮层的多巴胺功能障碍。研究人员发现，在这一关键的"记忆网关"区域，阿尔茨海默病模型中的多巴胺水平降至正常水平的五分之一以下，导致神经元无法编码新体验。最重要的是，该研究证实使用美国食品药品监督管理局（FDA）已批准用于帕金森病的常见药物左旋多巴可以恢复记忆功能。
关键事实
- 多巴胺骤降： 内嗅皮层多巴胺水平被发现减少**80%**以上，导致神经元无法对刺激做出反应或形成联想记忆。
- 记忆恢复： 通过光遗传学工具和左旋多巴药物，研究人员成功"挽救"了小鼠的记忆功能，使其重新学习和记忆。
- 回路vs蛋白： 当前治疗方法试图清除蛋白斑块，而此方法聚焦于修复已功能失调的神经回路。
- 药物再利用潜力： 由于左旋多巴已在帕金森病中广泛应用，该发现为临床试验开辟了直接路径，可验证其是否能减缓或逆转人类阿尔茨海默病患者的早期记忆丧失。
来源： 加州大学欧文分校
为何阿尔茨海默病患者记忆会消退——且能否恢复？
加州大学欧文分校研究人员揭示了记忆丧失的关键机制，首次证明内嗅皮层（大脑中关键的记忆相关区域）的多巴胺功能障碍直接导致记忆形成受损。
今日发表在《自然神经科学》杂志的这项研究，确定了多巴胺在阿尔茨海默病相关认知衰退中先前未被认识的作用，并指出了利用左旋多巴等现有药物的潜在治疗策略。
多巴胺功能障碍在记忆障碍中起核心作用，为基于多巴胺的疗法提供了新途径。（图片来源：Neuroscience News）
记忆使我们能够连接不同体验——将气味与地点或声音与事件关联起来。尽管研究已确定记忆形成依赖于内侧颞叶（常被称为大脑"记忆中心"），但阿尔茨海默病中精确的神经机制崩溃原因一直不明。
由加州大学欧文分校医学院解剖学与神经生物学 Chancellor Fellow、副教授Kei Igarashi领导的研究团队，聚焦于内嗅皮层——海马体的关键门户，在记忆中发挥核心作用。
在先前已发表的研究中，该团队发现多巴胺对这一区域的记忆形成至关重要。在当前研究中，他们调查了这种多巴胺系统的紊乱是否导致阿尔茨海默病中的记忆障碍。
使用阿尔茨海默病小鼠模型，研究人员发现内嗅皮层的多巴胺水平降至正常水平的五分之一以下，神经元不再对本应学习的刺激做出适当反应。
为确定恢复多巴胺是否能挽救记忆功能，研究团队使用光遗传学技术提高了内嗅皮层的多巴胺水平。这一干预恢复了小鼠形成记忆的能力。重要的是，使用广泛用于治疗帕金森病的左旋多巴也使神经活动正常化并改善了记忆表现。
Igarashi表示："我们最初并未预料到多巴胺会在阿尔茨海默病中受到影响。然而，随着证据积累，多巴胺功能障碍在记忆障碍中起核心作用变得清晰。"
阿尔茨海默病影响全球数千万人，有效治疗仍然有限。当前方法主要集中在从大脑中清除β-淀粉样蛋白和tau等有毒蛋白，但这些策略往往在神经元功能障碍发生后无法恢复记忆。
这一发现为理解阿尔茨海默病中记忆回路如何崩溃提供了重要新线索，并为开发基于多巴胺的疗法奠定了基础。由于联想记忆在疾病早期就会衰退，针对其潜在神经机制可能为减缓认知衰退提供有前景的途径。
研究团队还包括加州大学欧文分校解剖学与神经生物学系的Tatsuki Nakagawa、Jiayun L. Xie、Kiwon Park、Kai Cao、Marjan Savadkohighodjanaki、Yutian J. Zhang、Heechul Jun、Ayana Ichii、Jason Y. Lee、Shogo Soma、Yasmeen K. Medhat，以及日本理化学研究所脑科学中心的Takaomi C. Saido。
资助信息： 本工作获得美国国立卫生研究院（NIH）R01拨款（R01MH121736、R01AG063864、R01AG066806、R01AG086441、R01MH137156、RF1AG091584）、BrightFocus基金会研究拨款（A2019380S）、阿尔茨海默病协会研究拨款（AARG-17-532932）、脑科学研究基金会拨款（BRFSG-2017-04）、新视野研究奖（CCAD201902）以及日本科学技术厅PRESTO拨款（JPMJPR2481）对K.M.I.的支持。T.N.获得阿尔茨海默病协会研究奖学金（AARF-22-923955）和BrightFocus基金会奖学金拨款（A2022018F）支持。
关键问题解答：
问：我一直以为多巴胺只是关于"愉悦感"。它与记忆有什么关系？
答： 虽然多巴胺因奖励机制而闻名，但它在大脑记忆中心也充当"保存按钮"。内嗅皮层中多巴胺不足时，大脑无法将新体验"盖章"存入长期记忆，这就是为何阿尔茨海默病患者事件记忆会消失。
问：帕金森病药物可能是阿尔茨海默病的"缺失环节"吗？
答： 这是非常有希望的可能性。本研究表明左旋多巴使神经活动正常化并改善了记忆表现。由于该药物已通过安全测试且可获得，理论上可快速推进阿尔茨海默病研究。
问：这是否意味着β-淀粉样蛋白和tau蛋白不重要？
答： 它们仍然重要，但可能只是"纵火犯"。即使扑灭了火灾（清除蛋白质），"房屋"（多巴胺回路）仍受损。本研究表明我们需要修复回路才能真正恢复记忆。
编辑说明：
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 审查了完整期刊论文。
- 工作人员添加了额外背景。
关于此项阿尔茨海默病研究新闻
作者： Carly Murphy
来源： 加州大学欧文分校
联系方式： Carly Murphy – 加州大学欧文分校
图片： 图片由Neuroscience News提供
原始研究： 开放获取。
"阿尔茨海默病敲入模型中内嗅皮层早期多巴胺紊乱"，Tatsuki Nakagawa、Jiayun L. Xie、Kiwon Park、Kai Cao、Marjan Savadkohighodjanaki、Yutian J. Zhang、Heechul Jun、Ayana Ichii、Jason Y. Lee、Shogo Soma、Yasmeen K. Medhat、Takaomi C. Saido & Kei M. Igarashi，《自然神经科学》
DOI:10.1038/s41593-026-02260-w
摘要
内嗅皮层是记忆形成的关键大脑区域，同时也是阿尔茨海默病（AD）中最早出现组织学和功能改变的区域。因此，内嗅皮层长期以来被认为可能是AD病理生理学的起源大脑区域之一，但导致其选择性脆弱的回路机制仍不清楚。
本研究表明，向侧内嗅皮层（LEC）投射轴突的多巴胺神经元——在健康大脑中对记忆形成至关重要——从早期病理阶段就开始功能失调，并导致淀粉样蛋白前体蛋白敲入小鼠的联想记忆障碍。多巴胺功能障碍导致LEC第2/3层联想记忆编码中断。光遗传学重新激活LEC多巴胺纤维挽救了联想学习行为。L-DOPA治疗恢复了LEC神经元的记忆编码功能和淀粉样蛋白前体蛋白敲入小鼠的联想记忆。
这些结果表明，LEC投射多巴胺神经元的早期功能障碍是AD早期阶段记忆障碍的基础，指出了对AD患者LEC多巴胺进行临床研究的必要性。
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