约翰斯·霍普金斯医学（Johns Hopkins Medicine）的科学家报告了新的证据，表明从阿尔茨海默病患者细胞衍生的脑组织簇可能用于评估某些患有这种神经退行性疾病的患者对常用药物的反应，这些药物通常用于治疗该疾病的神经精神症状。
这些发现基于对实验室培育的脑组织（称为类器官）的研究，为越来越多的证据提供了支持，表明脑类器官有朝一日可能被用于更精确地开发和处方治疗阿尔茨海默病患者亚群的药物。阿尔茨海默病是最常见的痴呆形式，影响着超过700万美国人。
此外，研究人员发现，类器官分泌的微小颗粒（称为细胞外囊泡）可能包含细胞信息，可以帮助科学家找到新的生物标志物来诊断和分期阿尔茨海默病。
这项由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）部分资助的研究报告于4月8日发表在《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默病协会杂志》上。
"我们的研究表明，大规模的患者来源脑类器官及其分泌的囊泡可以帮助我们分期阿尔茨海默病、研究其驱动机制并评估患者亚群对不同治疗的反应，"约翰斯·霍普金斯大学医学院遗传医学副教授、研究负责人Vasiliki Machairaki博士说。
Machairaki表示，虽然目前尚无阿尔茨海默病的治愈方法，但现有的疗法如选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）通常被处方给具有焦虑、抑郁和激动等神经精神症状的患者，但这些药物在治疗几乎所有患者都会经历的症状方面的效果差异很大。
约翰斯·霍普金斯团队开始分析后脑的微型模型，后脑是位于颅骨后部的大脑指挥中心，调节包括呼吸、睡眠和心率在内的生命功能。这些模型可能揭示SSRI药物艾司西酞普兰草酸盐（escitalopram oxalate）是否能有效抑制阿尔茨海默病症状的分子特征。
科学家从获得许可的阿尔茨海默病患者的血液样本中（这些样本来自美国国立卫生研究院资助的约翰斯·霍普金斯阿尔茨海默病研究中心）收集，诱导血细胞"倒转"其内部时钟，转化为诱导多能干细胞，这些干细胞可以转变为体内的任何细胞类型。
然后，研究人员从阿尔茨海默病患者和健康个体的诱导多能干细胞中，生成了含有分泌神经递质血清素的特化脑细胞（或神经元）的后脑类器官。科学家将这些细胞分化成自我组织的、豌豆大小的脑组织簇，类似于后脑。Machairaki认为，拥有代表阿尔茨海默病患者和健康个体的数百个后脑类器官，这可能是迄今为止研究该疾病的最大规模脑类器官研究之一。
使用患者来源的脑类器官，研究人员发现这些实验室培育的组织在分子水平上反映了阿尔茨海默病的重要生物特征。与来自健康个体的类器官相比，来自阿尔茨海默病患者的类器官显示了参与脑细胞通信、炎症和疾病相关通路的蛋白质变化。
然后，研究团队将类器官暴露于一种常用抗抑郁药艾司西酞普兰草酸盐中。在一些患者来源的类器官中，该药物增加了参与血清素信号传导和脑细胞间通信的蛋白质水平，这些通路是抗抑郁药已知靶向的通路。在其他类器官中，科学家观察到几乎没有变化。Machairaki说："我们使用这些类器官来模拟某些患者的组织如何对常用SSRI作出反应。在大规模层面上，我们的模型最终可能被用来识别基于潜在分子机制的患者亚群，这些亚群更可能对某些药物产生反应，从而帮助我们长期创建精确的靶向治疗。"
接下来，研究人员检查了类器官释放的微小颗粒——细胞外囊泡——是否可以作为疾病标志物并帮助评估药物反应。
在使用抗抑郁药艾司西酞普兰治疗前后，研究团队分析了从患者来源类器官以及健康对照组释放的细胞外囊泡的蛋白质含量。这些细胞外囊泡携带参与关键脑功能的蛋白质，如神经元之间的通信、记忆和神经递质释放。
来自阿尔茨海默病患者的类器官显示了与疾病相关的几种蛋白质的明显变化，包括RAB3A、NSF和ATCAY等对正常脑细胞信号传导重要的蛋白质水平降低。治疗后，其中一些蛋白质在某些样本中增加，特别是参与血清素信号传导和抗抑郁药靶向的突触通路的蛋白质。
科学家观察到一些类器官中有强烈的分子变化，而其他类器官几乎没有反应。Machairaki表示，这种变异性表明，来自脑类器官的细胞外囊泡可能被用来识别哪些患者更可能从特定治疗中受益。
接下来，Machairaki计划设计先进的脑类器官，整合免疫细胞和能够模拟血管的血管样网络，以提高组织与活脑组织的相似性。
随着进一步研究，Machairaki设想将细胞外囊泡用作一种液体活检来诊断和分期具有特定阿尔茨海默病亚型的患者。她指出，这项研究代表了这一方向的初步步骤。
来源：约翰斯·霍普金斯医学
Boyd R J, Dong D, Sagar R, Iliuk A, Ahmed W, Androni X, Porsteinsson A P, Rosenberg P B, Lyketsos C G, Witwer K W, Mahairaki V. (2026) 脑类器官和细胞外囊泡的蛋白质组学分析确定了早期阿尔茨海默病生物标志物和药物反应异质性。《阿尔茨海默病》22(4): e71273。
【全文结束】
