多发性硬化症（MS）是一种由免疫系统功能异常导致的衰弱性神经疾病，其免疫反应会错误地攻击中枢神经系统的脑和脊髓。日本庆应义塾大学医学院的助理教授Shohei Suzuki博士和副教授Tomohisa Sujino博士领导的新研究指出，肠道如何引发多发性硬化症相关的神经炎症。
他们的研究发现，在MS小鼠模型中，肠道上皮细胞（IECs）促进了致病性T细胞的发育，这些T细胞迁移至脊髓并诱导疾病症状。
研究人员检查了MS患者和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠（一种与MS高度相似的模型）的肠道组织。在两种情况下，他们都观察到TH17细胞数量增加，以及IECs中主要组织相容性复合体II类（MHC II）表达上调。在IECs中删除MHC II减少了肠道中TH17细胞的积累，并降低了EAE的严重程度。他们表示，这些结果可为未来开发针对自身免疫的靶向疗法提供新思路。
“虽然当前MS的疗法通常针对B细胞，但我们的研究强调了肠道作为一个重要的治疗部位，”Suzuki评论道。“调节肠道微生物群或IECs的抗原呈递活性，代表了治疗自身免疫性神经疾病的新方法。”
Suzuki、Sujino及其同事在《科学免疫学》杂志上发表了他们的研究结果，论文题为“肠道上皮MHC II类诱导脑炎性CD4⁺ T细胞并启动中枢神经系统自身免疫”。他们总结道：“我们的发现揭示了肠道IECs与神经炎症疾病之间的相互作用，这种作用通过人类MS和小鼠EAE中MHC II的表达实现，为肠道免疫教育与中枢神经系统自身免疫之间的机制联系提供了证据，并为靶向肠道免疫治疗神经炎症疾病开辟了新途径。”
免疫系统无法区分“自身”与“非自身”实体，会导致对自身蛋白质（如构成神经元保护性覆盖物的髓鞘）产生过度自身免疫反应。MS的发病和进展受多种因素影响，包括遗传易感性、环境触发因素，以及最近发现的肠道微环境。MS患者的肠道微生物群发生改变，而肠道微生物群及其代谢产物在塑造慢性自身反应性免疫反应中起着关键作用。“……在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，发现共生菌或特定微生物对疾病的启动和进展至关重要，”作者写道。
然而，在试图定义这一肠道-中枢神经系统轴时，将肠道信号传递给免疫系统以影响中枢神经系统自身免疫炎症的细胞机制仍不明确。“越来越多的证据表明，肠道微生物群影响帕金森病、阿尔茨海默病和MS等神经疾病，”Sujino表示。“然而，连接肠道微生物、肠道免疫和脑部炎症的机制仍然不清楚。我们非常渴望确定肠道免疫反应如何导致神经炎症疾病。”
先前的研究表明，在MS小鼠模型中，肠道来源的信号可以促进T细胞分化为致病性T辅助17（TH17）细胞。近期研究提示，IECs可以作为抗原呈递细胞，帮助诱导这些致病细胞，但潜在机制尚不明确。
基于他们之前观察到的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠存在轻度肠道（回肠）炎症，作者着手检测MS患者体内是否存在类似的炎症。通过对肠道活检样本进行单细胞RNA测序，研究团队发现，在EAE小鼠模型以及MS患者的肠道中，炎症性Th17细胞均出现积累，提示可能存在一个在人类疾病中活跃的保守肠道-中枢神经系统轴。
在EAE小鼠和MS患者中，肠道上皮细胞均上调了抗原呈递通路。特别是，回肠中的上皮细胞表达更高水平的主要组织相容性复合体II类（MHC II），该分子将抗原呈递给CD4+ T细胞。“临床上，MS患者表现出上皮MHC II相关基因表达增加，以及小肠中CD4 T细胞的积累，表明这一肠道-中枢神经系统轴在人类疾病中具有保守性，”科学家们指出。实验表明，在IECs中选择性删除MHC II可减少致病性Th17细胞的生成并降低疾病严重程度。“在IECs中条件性删除MHC II显示，上皮抗原呈递对于肠道中致病性Th17细胞的局部扩增及其随后向中枢神经系统的迁移是不可或缺的，”研究团队表示。
对Cnt、IECΔMHCII、Cnt + EAE和IECΔMHCII + EAE小鼠的末端回肠样本进行免疫荧光分析。每只小鼠分析3-5个组织切片，每组包含三只小鼠。[Shohei Suzuki]
IECs通常不向免疫细胞呈递抗原。因此，研究团队进行了共培养实验以测试IECs的抗原呈递功能。他们的发现表明，IECs能够以MHC II依赖的方式直接呈递抗原，从而在肠道中启动CD4+ T细胞。值得注意的是，在这些实验中，IECs诱导了活化CD4+ T细胞的Th17极化。很明显，肠道是致病性CD4+ T细胞免疫激活的关键部位，这些细胞极化为促炎性Th17细胞。“这些发现提供了直接的功能证据，表明IEC表达的MHC II足以以抗原依赖的方式驱动已启动的CD4 T细胞向Th17极化，支持IECs作为非专业抗原呈递细胞的直接作用，”科学家报告说。
为了研究Th17细胞是否直接构成中枢神经系统中自身反应性细胞池的一部分，他们使用了表达Kaede蛋白的转基因小鼠，该蛋白在暴露于紫光时会从绿色荧光转变为红色荧光。该模型允许精确追踪肠道固有层中诱导产生的致病性Th17细胞，这些细胞随后迁移至脊髓并驱动神经炎症。
综上所述，研究结果揭示了IECs表达的MHC II在EAE期间扩张致病性Th17细胞中的关键作用，这些细胞随后迁移至中枢神经系统，从而提供了肠道免疫反应与自身免疫性神经炎症疾病之间的机制联系。结果表明，虽然全身循环允许T细胞在免疫组织间交换，但肠道黏膜室内的上皮-免疫相互作用本质上可以塑造脑部效应T细胞反应。
“这项研究揭示了IECs在抗原呈递和Th17编程中的新作用，从而定义了一个肠道-中枢神经系统免疫轴，这对理解和治疗自身免疫性神经炎症具有重要意义，”作者总结道。“我们的发现表明，调节上皮抗原呈递可能成为MS及相关疾病的新型治疗策略。鉴于肠道上皮对饮食、微生物和药物干预的可及性，靶向IEC-T细胞相互作用可能提供一种可行的免疫调节策略。”
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