多发性硬化症中社会认知障碍的系统评价和荟萃分析 - 认知障碍

摘要

社会认知障碍在多发性硬化症（MS）中十分常见。然而，关于其他潜在相关临床症状（即认知功能、抑郁、疲劳）与社会认知障碍程度之间的关系，以及MS中社会认知缺陷的神经机制，目前知之甚少。因此，我们通过荟萃分析量化了MS中的社会认知障碍。截至2022年12月，我们在MEDLINE Ovid、Web of Science核心合集、CENTRAL和PsycInfo中进行了系统的文献检索。纳入了将MS患者与健康对照组在情感或认知心理理论（a/cToM）、视觉视角采择（VPT）和社会决策（SDM）方面进行比较的研究。使用CLARITY小组的"队列研究偏倚风险评估工具"评估了偏倚风险（RoB）。中介分析调查了临床症状对社会认知障碍的贡献。总共筛选了8534项研究，58项纳入系统评价，27项纳入荟萃分析。大多数研究被评为中度偏倚风险。荟萃分析证实MS患者的情感心理理论和认知心理理论均存在障碍，其中情感心理理论的效应量更大。中介分析表明，较高的疲劳水平特异性地预测了认知心理理论障碍的程度。目前可获得的数据不足以量化其他社会认知领域的障碍。确定了14项结构和功能成像研究，其特点是高度异质性。总之，本研究证实MS中存在显著的社会认知障碍，并强调了共病临床症状可能的加剧作用。我们确定了几个需要在未来大规模研究中解决的证据空白，这些研究应使用全面协调的社会认知参数、潜在中介和神经相关物的评估。

试验注册：预先注册的评价方案可在PROSPERO平台获取（ID：CRD42020206225）。

引言

多发性硬化症（MS）是一种慢性进行性神经退行性疾病，导致异质性神经功能缺损，约70%的患者出现认知障碍、疲劳或抑郁。除这些有充分记载的症状外，社会认知（SC）障碍——描述人们如何处理、存储和应用与社交互动相关信息的总称——在MS患者中也有报道。例如，MS患者可能在理解他人情绪（情感心理理论，aToM）或其认知状态、信念、思想或意图（认知心理理论，cToM）方面存在问题。几项近期的荟萃分析表明，与健康对照组相比，MS患者在aToM和cToM方面均存在中等效应量的障碍。在MS患者的临床表现中，认知、疲劳和抑郁之间存在强烈的相互作用，这常常使诊断评估和启动适当治疗变得复杂。然而，这些症状对社会认知障碍的潜在影响尚未得到解决。此外，虽然有关于MS中受损认知、疲劳和抑郁的功能和结构性脑相关物的广泛文献，但只有少数研究使用脑成像方法（如功能性和结构性磁共振成像（MRI））来研究MS中社会认知缺陷的神经基础。

为解决这些开放性问题，我们首先对所有评估MS患者社会认知的研究进行了系统评价，这些研究跨越三个广泛的社会认知领域（即社会感知、社会理解和社交决策），调查了方法学偏倚，并进行了荟萃分析，以量化MS相对于健康对照组的社会认知障碍程度。第二步，我们进行了元回归分析，以确定MS中社会认知障碍的潜在中介因素。最后，我们还提供了使用基于MRI的测量方法研究MS中社会认知障碍的功能和结构性相关物的研究概述。

结果

搜索结果

搜索策略共获得10,615篇文章（包括更新搜索的结果）。去重后，8,534篇唯一文章的标题和摘要接受了资格评估。其中8,424篇文章不符合资格。进一步评估了117篇全文，58项研究纳入系统评价（表1），其中14项还提供了有关成像数据和SC神经相关物的信息（表2）。27项研究纳入成对荟萃分析，18项研究在中介分析中同时提供了社会认知和临床结果的信息。图1中的PRISMA流程图展示了研究选择过程。

纳入研究

以下段落将介绍系统评价的结果（1.1），以及纳入认知、抑郁和疲劳数据的研究的系统评价结果（1.2）。接下来将介绍偏倚风险分析（1.3）和荟萃分析结果（1.4），后者分为认知心理理论分析结果（1.4.1）和情感心理理论分析结果（1.4.2）。这些结果后是总体敏感性分析（1.5）。第二步，我们通过元回归研究了抑郁、疲劳和认知状态对MS中社会认知障碍的影响（2），并介绍了社会认知下降的神经相关物结果（3），再次分别针对情感心理理论（3.1）和认知心理理论（3.2）。

系统评价

表1概述了所有纳入研究的详细人口统计学和临床样本特征、使用社会认知任务和主要结果。总体而言，纳入了58项研究MS中社会认知的研究。除两项研究外，所有研究都提供了MS类型的详细信息。大多数患者被诊断为复发缓解型MS（RR-MS）。MS在女性中普遍更为常见，这也反映在纳入研究样本的性别分布上（除一个例外）。

除一项研究外，所有研究都使用心理理论作为其结果之一。认知心理理论在31项研究中进行了评估，使用了各种假失礼任务（一种包含情境/背景的任务，其中一个角色（说话者）发表的陈述因说话者存在错误信念而无意中冒犯听者）、错误信念任务（两种类型：一阶错误信念任务涉及对他人关于真实事件的错误信念的归因；二阶错误信念任务评估人们对他人想法的想法）、奇怪故事任务（测试假装、玩笑、谎言、善意谎言、误解、说服、外观/现实、修辞、讽刺、双重欺骗、相反情绪和遗忘的故事选择）或视频测试（一系列录像社交场景，随后询问角色的想法、感受和/或意图）。在31项研究中的26项中，发现MS患者的认知心理理论受损。情感心理理论在52项研究中使用不同类型的情绪识别或处理任务进行测量，其中呈现了人的双眼或整张脸。然后要求参与者标记眼睛/脸上代表的情绪。52项研究中的42项显示，与健康对照组相比，MS患者在情绪识别和/或情绪处理方面存在障碍。两项研究调查了视觉视角采择，均显示与健康对照组相比，模仿显著减少，视角采择准确性较差。社会决策通过两项研究使用道德/常规区分任务（呈现社交情境以及道德和常规违规，以及权威管辖）或包含道德困境的短文（例如，是否伤害一个人以拯救另外五个人的选择）进行调查。结果显示MS患者缺乏区分常规和道德判断，以及MS患者的道德许可减少。

纳入认知、抑郁和疲劳数据的研究的系统评价

值得注意的是，尽管抑郁症状水平、疲劳和认知障碍程度的信息对于治疗决策至关重要，但58项研究中只有18项报告了所有三个领域的数据。所有研究都显示MS患者的疲劳和抑郁评分高于健康对照组。在所有研究中，抑郁被描述为轻度，因为严重症状的患者通常被排除在外。与健康对照组相比，MS患者的几个认知领域被报告为受损，包括执行功能、语义流畅性和智商分数。三项研究将抑郁和疲劳评分作为控制变量纳入分析；其中两项发现，即使在控制这些变量后，MS患者在情感心理理论和认知心理理论任务上的表现仍显著较差，一项研究发现这些变量对受损心理理论表现没有显著影响。两项研究显示情感心理理论表现与抑郁症状之间存在显著负相关（较高的抑郁评分与较低的情感心理理论评分相关）。只有一项研究没有证明社会认知测量与抑郁之间的相关性。三项研究显示情感心理理论与认知之间存在显著正相关（较高的情感心理理论评分与长期存储和检索任务、符号数字模态测试以及语义流畅性和智商的更好表现相关）。心理理论表现降低与执行功能、智力能力和情景记忆较差相关，认知心理理论与智商和语义流畅性相关。Pfaff等人显示，抑制和分散注意力测量可预测MS患者识别面部情绪（情感心理理论）的困难，Montembeault等人报告了一般认知（蒙特利尔认知评估，MoCA）之间的正相关，但与注意力无关，通过简短注意力测试、符号数字模态测试或Stroop抑制任务测量。

偏倚风险评估

偏倚风险评估结果见表3。总体而言，所有研究中只有一个领域被评为低偏倚风险，即"我们能否确信结果的评估？"。大多数研究没有匹配可能的混杂因素（如共病抑郁）的组别，或控制可能的混杂变量，导致在未提供数据时偏倚风险不确定，或在未评估混杂因素的情况下偏倚风险高。

荟萃分析

荟萃分析仅针对主要结果（心理理论）进行，因为剩余社会认知领域（社会决策、视觉视角采择）可用数据不足。由于结果和心理理论构念的高度异质性，我们决定为认知心理理论（假失礼测试结果和视频测试结果）和情感心理理论（通常标记为情绪识别）分别计算分析。此外，如适用，我们将荟萃分析细分为用于评估的相应测试，以确保更好的可比性。

认知心理理论 假失礼测试

总体而言，有十项研究纳入了包含假失礼测试变体并比较MS患者和健康对照组的荟萃分析。四项使用Baron-Cohen等人的假失礼任务，五项使用Stone等人的假失礼任务，一项研究使用包含在社会认知电池中的假失礼任务。结果显示，健康对照组在不同任务中的表现均显著优于MS患者：SMD = (-0.50)，95% CI (-0.85)至(-0.16)，I² = 79%；并且在有足够的数据进行单独分析的两种任务版本中也是如此（Baron-Cohen任务：SMD = (-0.35)，95% CI -0.86至0.16，I² = 78%；Stone任务：SMD = (-0.70)，95% CI -1.26至0.14，I² = 84%）。结果的森林图见图2a。

视频测试

纳入了七项研究，调查健康对照组和MS患者在四种不同类型心理理论视频测试中表现的差异。报告总体结果，因为没有足够的数据来考虑个别结果。总体结果表明，健康对照组在视频测试中的表现显著优于MS患者（SMD = (-0.70)，95% CI (-1.21)至(-0.30)，I² = 75%）。结果的森林图见图2b。

情感心理理论/情绪识别

二十项研究纳入了调查情感心理理论任务的荟萃分析。随机效应分析的总体效应量为-0.75（CI：(-0.93)至(-0.57)），有利于健康对照组。九项研究使用了Baron-Cohen成人眼睛测试，显示健康对照组的表现优于MS患者（SMD = -0.83，95% CI (-1.15)至(-0.51)，I² = 77%）；两项研究使用了佛罗里达情绪识别电池（SMD = -0.87，95% CI (-1.15)至(-0.59)，I² = 0%）；四项研究使用了面部表情测试（SMD = -0.55，95% CI (-0.93)至(-0.17)，I² = 71%）；四项研究使用了类似的实验性情绪识别任务，由于它们都使用了不同的测试，因此被归为一组（SMD = -0.71，95% CI (-1.15)至(-0.59)，I² = 0%），所有这些都显示健康对照组的表现优于MS患者。森林图见图3。

敏感性分析

使用固定效应模型进行的敏感性分析结果见图2a、b和3，与随机效应模型相比没有显示任何显著差异。

元回归分析：抑郁、疲劳和认知状态对社会认知障碍的影响

可以对认知心理理论（假失礼）、认知心理理论（视频）和情感心理理论进行元回归分析，见表4。由于用于量化认知障碍、疲劳和抑郁的评估方法存在实质性异质性，以及数据不足，我们无法整合变量认知，以及认知心理理论（假失礼）的抑郁和认知心理理论（视频）的疲劳。在包含三项研究的认知心理理论（假失礼）分析中，R²为100%（意味着100%的真实效应量差异可由预测变量疲劳解释），截距和预测变量疲劳均显著（截距：-1.73（p < 0.001），疲劳：0.02（p < 0.05））。这意味着认知心理理论（假失礼）的表现随着疲劳水平的提高而下降。在认知心理理论（视频）的元回归中，纳入了四项研究。然而，总体模型未达到显著性（R² = 0%），因此预测变量抑郁未能解释结果中的任何额外方差。纳入了五项调查情感心理理论的研究。截距（当所有预测变量值为0时，健康对照组和MS患者之间表现的差异）显著（-1.82，p < 0.05），有利于健康对照组，与其他结果相似。两个预测变量，抑郁（0.13）和疲劳（0.01）均未达到显著性。模型的总体R²为28.73%，I²为32.76%，表明异质性较低。

社会认知下降的神经相关物

十四项研究提供了关于MS中社会认知障碍神经相关物的信息。其中，十三项研究调查了情感心理理论，九项研究调查了认知心理理论（详细概述请参见表2）。

情感心理理论

十一项研究使用结构性MRI调查了情感心理理论的神经相关物，使用了多种不同结果（如眼睛或面部测试、情感心理理论综合评分）。其中，四项研究证明了总白质病变体积与情感心理理论表现之间的正相关，一项与总灰质体积相关。使用更区域性方法的两项研究揭示了情感心理理论与白质病变或其他DTI衍生指标（如分数各向异性、平均扩散率）之间的关联，突显了与社会认知处理相关区域断开连接的潜在作用。六项使用体素为基础的形态测量或评估区域皮质厚度的研究表明，情感心理理论与杏仁核、额颞叶和其他区域的完整性之间存在正相关，而两项研究未能证实这些发现。

四项研究使用了无任务静息状态功能成像，其中三项研究强调了额颞叶网络对MS中情感心理理论障碍的贡献。具体而言，它们证明了隐式情绪识别表现与梭状回与外侧枕叶回功能连接之间的负相关，RMET表现与左侧杏仁核和额极/扣带前回皮层功能连接之间的正相关，或在面部情感识别任务中，与对照组相比，患者额颞叶区域之间的功能连接减少。另一方面，Bisecco等人未发现RMET表现与默认模式、双侧额顶执行、显著性、小脑和边缘网络功能连接之间的任何相关性。

认知心理理论

九项研究中的八项使用结构性MRI调查了认知心理理论的神经相关物。三项研究调查了与总白质病变体积的关联，其中两项研究证明了病变体积与视频测试表现之间的负相关，一项研究未显示病变体积与假失礼任务能力之间的关联。一项研究未能证明认知心理理论表现与总灰质体积之间的显著相关性。

七项研究调查了区域灰质体积减少。其中，三项研究证明了丘脑体积减少与认知心理理论表现降低之间的显著相关性，以及灰质体积与不同皮质区域（如岛叶、额叶皮层、颞叶和顶叶皮层）之间的额外正相关。四项研究未发现表现与区域灰质完整性之间的任何关联。两项研究证明了改变的白质DTI指标（即减少的FA和更高的MD）之间的关联，特别是在胼胝体和上纵束。两项研究使用静息状态fMRI，发现与对照组相比，MS患者枕叶皮层与小脑/杏仁核之间的功能连接增加与更好的认知心理理论表现相关，以及认知心理理论图片序列任务的不同子量表与右侧中颞叶和（后）扣带皮层功能连接之间的正相关和负相关。

四项成像研究提供了关于抑郁、疲劳和认知的信息，其中三项研究调查了情感心理理论，两项调查了认知心理理论，但使用了不同的测量方法来量化抑郁、疲劳和认知，这使得结果的有意义比较变得复杂。

讨论

本系统评价和荟萃分析证实了先前关于MS患者存在社会认知障碍的报告，并表明合并的认知和情感症状或疲劳可能会进一步加剧这些障碍。绝大多数符合条件的研究调查了心理理论的不同方面，约80%的纳入研究报告了与健康对照组相比，MS患者在情感或认知心理理论方面存在障碍。我们的荟萃分析表明，情感心理理论（ES = 0.8）的障碍比认知心理理论（ES = 0.05-0.07）更为明显。这种模式与先前荟萃分析的结果一致，先前荟萃分析也表明，与认知心理理论（即假失礼任务）相比，情感心理理论（特别是RMET和面部情绪识别任务）的障碍更为明显。虽然只有4/58项符合条件的研究调查了MS中社会认知的不同方面（VPT/SDM），但所有研究都报告了与健康对照组相比的显著障碍。这突显了进一步调查MS中除心理理论以外的其他社会认知过程的必要性，并确定其与其它临床症状（即抑郁、疲劳或认知状态）的潜在相互作用。由于可用研究数量少，本研究无法做到这一点。

纳入的18项研究提供了可能影响社会认知障碍的临床症状的额外信息，但只有三项研究在分析中控制了这些变量。尽管如此，个别研究的总体结果模式表明，抑郁、疲劳和认知障碍可能会导致MS中的社会认知障碍。元回归分析的结果进一步支持了这一点，表明疲劳对认知心理理论障碍程度有特定贡献，但对情感心理理论没有。然而，未来研究需要系统地调查特定临床症状是否会加剧社会认知功能不同方面的障碍程度，并确定它们之间的因果关系。

需要承认的是，本研究的结果基于相对少量的研究，因此应谨慎解释。尽管如此，与Lin等人最近的荟萃分析相比，我们的研究纳入了约30%更多的研究。2016年发表的两项早期荟萃分析仅包括约一半数量的研究，这突显了对这一主题日益增长的兴趣。这并不奇怪，因为在健康个体中，完整的社会功能与关系和职业成功以及更好的生活满意度相关。此外，社会认知障碍可能对社会参与产生深远的负面影响，导致孤独和心理健康状况不佳，这在试图应对MS等进行性疾病的个体中可能尤为有害。然而，社会认知障碍对MS中生活质量（QoL）的直接贡献目前尚不清楚。例如，虽然Philips等人证明情绪调节能力与MS患者更高的生活质量呈正相关，但其他人未能证明社会认知障碍对生活质量的独立贡献。这种差异可能由社会认知和生活质量与MS中常见临床症状之间的相互依赖性解释。然而，我们纳入的研究中只有约30%报告了特定社会认知结果和（不同程度的）认知、疲劳和抑郁信息。只有三项研究在分析中控制了这些症状，没有研究报告了与生活质量的关联。因此，未来需要进行系统的研究，以理清社会认知障碍与认知、疲劳和抑郁之间复杂的相互作用，以及它们如何影响现实生活结果，包括生活质量或应对疾病进展的能力。

最后，对MS中社会认知障碍潜在的解剖和功能脑相关物的系统评价显示，关于纳入患者特征、成像方法和结果测量，研究之间存在实质性异质性。与上述行为研究一样，大多数成像研究集中在心理理论的不同方面（认知心理理论：9项研究，情感心理理论：13项研究）。关于成像方法，十二项研究使用结构性成像并调查全局或区域性灰质和白质变化。只有五项研究采用功能性MRI。尽管发现部分冲突，但这些研究表明，影响"社会脑"中任务相关区域的主要皮质或皮质下枢纽（如眶额叶或岛叶皮层、杏仁核）的病变或领域通用网络（如腹侧/背侧注意力、显著性或默认网络）可能与特定社会认知障碍的程度相关。同样，几项研究表明白质通路（如胼胝体、钩束、上纵束）或特定网络功能连接变化对社会认知障碍的贡献。然而，除了总体异质性（包括范式、数据获取和分析方法、患者特征等）外，纳入研究中神经发现的解释通常进一步复杂化，因为观察到的局部或网络水平发现部分与更广泛的关于MS中认知、抑郁和疲劳神经基础的文献中报告的发现重叠。此外，只有四项成像研究提供了关于这些潜在冲突变量的额外信息，这些信息也未直接与成像结果相关。因此，需要谨慎解释单项研究的结果。

总之，本研究证明MS中存在显著的社会认知过程障碍，并强调了合并临床症状的潜在中介作用。我们确定了几个当前的证据空白，迫切需要使用全面协调的社会认知参数评估（例如，类似于当前为建立临床试验核心结果参数所做的努力）、潜在中介和神经相关物的大规模研究。

方法

本系统评价和荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南。预先注册的评价方案可在PROSPERO平台获取（ID：CRD42020206225）。

系统搜索、研究选择和资格标准

截至2020年8月31日，在MEDLINE Ovid、Web of Science核心合集、CENTRAL和PsycInfo中进行了系统的电子搜索，关键词包括：多发性硬化症、心理理论、心智阅读、社会认知、社会认知缺陷、情绪表达、面部情绪、共情、社会决策。2022年12月15日进行了更新搜索。

三名评审作者筛选了所有获得的标题和摘要。再次筛选全文以确定符合纳入标准的研究。评审员之间的分歧通过讨论解决。

我们纳入了研究18岁及以上男女多发性硬化症患者（所有诊断类型）与健康对照组相比的社会认知的研究。我们将心理理论定义为主要结果，因为心理理论是社会认知的关键方面，适当的心理理论表现对于建立适当的社交互动至关重要，也与应对MS等慢性疾病相关。心理理论被定义为将心理状态归因于他人的能力，或基于他人的心理状态理解和预测他人行为的能力，是跨发展和在健康和病理性衰老中最常研究的社会认知过程。为减少异质性并因为两者由部分不同的神经网络支持，我们为认知心理理论和情感心理理论分别计算了荟萃分析。次要结果被选择为代表另外两个主要社会认知领域：社会感知（通过分析感知信息识别他人作为"活生生的人"，包括视觉视角采择）和社会决策（使用获得的社会信息进行社会决策）。所有社会认知结果都需要通过标准化测试进行测试，才能纳入我们的评审。如果进行了多次评估，仅考虑第一次时间点。没有考虑专门评估共情的研究，因为这一概念的高度异质性以及与情绪处理和心理理论的重叠。