约20年前，神经病理学家开始报告一个令人困扰的发现：尸检显示，大多数痴呆症患者的大脑中都有多种疾病的证据。后续研究表明，高达一半被诊断为阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)的患者大脑中也存在帕金森病(Parkinson's disease)的关键特征——α-突触核蛋白(alpha synuclein)沉积。同时，高达一半发展为痴呆症的帕金森病患者表现出升高的β淀粉样蛋白(beta amyloid)和tau蛋白水平，这正是阿尔茨海默病的标志性特征。
研究神经退行性疾病的科学家们逐渐认识到这种现象（通常称为"共病"(copathology)）的重要性。它使当前紧密关联于特征蛋白的疾病分类变得复杂，但也为理解为何某些痴呆症患者认知衰退更快，以及为何一些接受阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗的患者效果不佳提供了线索。梅奥诊所(Mayo Clinic)的神经病理学家莉亚·格林伯格(Lea Grinberg)在3月份的阿尔茨海默病和帕金森病会议(AD/PD)上告诉研究人员，共病"有助于解释为何症状与生物标志物不匹配，为何病程变化如此之大，以及为何治疗结果不一定符合我们的预期。"
为何这些疾病经常重叠仍是个谜，但这绝非巧合。"看起来它们相互促进，"格林伯格表示。目前正在开发的能同时检测多种生物标志物的测试将为活体患者提供这些混合病理的更清晰图像。一项即将进行的临床试验将成为首个针对常见痴呆共病的试验，测试用于清除淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物donanemab在同时患有脑部淀粉样蛋白沉积和路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)（α-突触核蛋白的异常团块）患者中的效果。
"最终目标是根据生物学定义这些疾病，并理解这些病理在各类疾病谱系中的发生情况，"帕金森病研究迈克尔·J·福克斯基金会(Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research)的首席科学家马克·弗雷泽(Mark Frasier)表示，该基金会正在进行大规模研究来追踪和表征共病。"我认为这就是该领域的方向。"
共病随年龄增长而增加。宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的神经学家大卫·沃尔克(David Wolk)表示："几乎没有人到80岁时大脑中只有一种病理。"去年，他和同事发表了针对另一种常与85岁以上人群阿尔茨海默病同时发生的神经退行性疾病的临床标准：以边缘系统为主的与年龄相关的TDP-43脑病(limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy, LATE)。其特征是TDP-43蛋白的积累，这种蛋白也见于某些类型的额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)。
但共病并不局限于老年人。一项针对40多岁发展为痴呆症的家族性阿尔茨海默病患者的研究发现，一半的患者死时大脑中同时存在路易体和阿尔茨海默病病理。在今年AD/PD会议上展示的研究中，神经退行性疾病研究所(Institute for Neurodegenerative Disorders)的神经学家汤姆·特罗佩亚(Tom Tropea)表明，处于帕金森病早期阶段的患者（代表较年轻的患者群体）的阿尔茨海默病病理血液标志物p-tau217水平升高。较高的p-tau217与更快的认知衰退率和日常生活功能的急剧下降相关。
大多数共病是在尸检或学术中心进行专门检测时发现的，通常用于研究。例如，Amprion Diagnostics公司开发的脊髓液检测可以检测帕金森病、路易体痴呆及相关疾病。Amprion的首席执行官拉塞尔·莱博维茨(Russ Lebovitz)表示，希望更广泛使用此类检测将使更多具有共病的患者参与实验性药物的临床试验。
一些正在开发的血液检测可能为患者提供混合病理的全面快照。哥伦比亚大学(Columbia University)的神经学家理查德·梅厄(Richard Mayeux)正在研究一种利用细胞外囊泡(extracellular vesicles)的方法——细胞（包括神经元）释放到血液中的富含蛋白质的颗粒。测量神经元来源囊泡的有效载荷可以揭示与LATE、阿尔茨海默病、帕金森病以及脑血管疾病（另一种重要的共病类型）相关的蛋白质的存在。
上个月，圣路易斯华盛顿大学(Washington University in St. Louis)的人类基因组学家卡洛斯·克鲁查加(Carlos Cruchaga)公布了一种使用15种蛋白质标志物的实验性血液检测，这些标志物共同可以区分主要的痴呆脑病理并量化它们。为开发该检测，克鲁查加使用人工智能分析了数千名患者的血液数据。该检测面板仍需在真实世界的临床环境中验证，且无法预测无症状人群的疾病。但对于痴呆症患者，"它可以告诉你，你有75%的阿尔茨海默病病理、20%的帕金森病病理和5%的额颞叶痴呆，"克鲁查加表示。
不幸的是，沃尔克表示，"我们治疗任何单一神经退行性疾病的手段相当有限"——更不用说多种重叠疾病了。目前只有针对阿尔茨海默病的抗体药物可以清除疾病蛋白。目前尚不确定将这些药物给予可能同时患有路易体痴呆的人是否有用，但他表示，一些患者无论如何都会选择它们。"我们真的能说去除你能去除的东西对他们没有帮助吗？"
即将进行的试验计划在今年晚些时候启动，将招募处于路易体痴呆早期但也有高淀粉样蛋白水平的患者，以观察donanemab是否能缓解他们的症状。斯坦福大学(Stanford University)的试验首席研究员、神经学家莎伦·沙(Sharon Sha)认为β淀粉样蛋白和α-突触核蛋白之间的"相互作用"加速了患者的损伤和衰退。她希望该试验不仅能显示治疗益处，而且"帮助该领域认识到在临床试验中纳入共病的重要性。"
混合病理的治疗未来可能意味着联合用药——例如，将为阿尔茨海默病开发的治疗方法与为帕金森病或额颞叶痴呆开发的治疗方法同时使用。或者，正如一些人预测的，治疗可能针对神经元中尚未被发现的共同来源或通路，该通路驱动多种病理——使当今严格的疾病分类更加不相关。
因斯布鲁克大学(University of Innsbruck)的神经病理学家约翰内斯·阿特姆斯(Johannes Attems)表示："未来我们不会谈论'阿尔茨海默病'。相反，你会看到一个患者，他的大脑中有这么多淀粉样β蛋白、这么多tau蛋白、这么多α-突触核蛋白、这么多TDP-43。就是这样，"他说。"而你有东西可以给他。"
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