编辑摘要：上皮干细胞能保留先前炎症的记忆，增强皮肤对后续损伤的反应。Cowley等人分析了表皮干细胞中的DNA可及性，以了解小鼠年轻成年时发生的银屑病样炎症如何在老年动物中得以保留（参见Blot和Sapieha的视角文章）。在炎症后可及性增加的一小部分DNA区域，有超过一年时间仍保持开放，从而在此期间为转录提供通道。这些可及区域的特点是具有被称为CpG位点的DNA序列、去甲基化的DNA以及获得去稳定核小体的组蛋白变体。这些DNA和染色质的表观遗传修饰能在细胞分裂时持续存在，使得炎症记忆在小鼠一生中得以保留。——Sarah H. Ross
结构化摘要：
引言：生物体会从环境应激中学习和适应。经历过某种病原体的植物会增强对其他病原体的抵抗力。暴露于急性炎症的皮肤能更快地愈合未来的伤口。尽管这些记忆具有进化优势，但也可能转变为适应不良，增加慢性疾病风险——对皮肤而言可能意味着银屑病或特应性皮炎；对肺部则为哮喘和慢性呼吸系统疾病；对肠道则是炎症性肠病。越来越多的证据表明，炎症记忆还可能启动并维持癌症。随着我们的组织面对不断变化的环境，如何最小化适应不良记忆同时增强有益记忆变得紧迫，这就需要理解其分子机制。
与适应性免疫不同，“训练免疫”完全由表观遗传驱动，并扩展到免疫细胞以外的其他细胞类型和组织。我们目前的理解认为，在炎症过程中，刺激特异性转录因子（TF）与通用应激转录因子c-FOS/c-JUN（即激活蛋白1，AP1）协同作用，在目标应激反应基因周围开放染色质，建立增强子相关的组蛋白修饰，并招募转录机器。细胞类型特异性转录因子利用这种可及状态，当炎症消退后，它们保持记忆染色质开放并处于转录准备状态，直到未来应激再次召回c-FOS/c-JUN来启动相关基因的过度激活。
原理：炎症记忆的持久性是其生理相关性的核心。在人类中，引发训练免疫的疫苗可提供数年至数十年的广泛病原体保护。在慢性疾病中，炎症发作可消退数年，然后复发，且往往更严重。我们目前对炎症记忆的理解不足以解释这种持久性。利用小鼠皮肤的干细胞，我们试图揭示功能性炎症记忆如何持续存在。表观遗传景观大多在细胞分裂时被重置，因此需要重新建立才能被遗传性地传播。那么，长期记忆是否仅仅是稀有分裂细胞和/或存在于特殊微环境中的细胞的特权？如果不是，表观遗传记忆如何通过细胞世代传播？某些记忆相关基因是否优先获得持久性，如果是，是什么机制赋予它们持续存在的许可？
结果：暴露于银屑病样皮肤炎症发作的表皮干细胞获得表观遗传记忆，并在病理和转录恢复到基线后持续存在。通过追踪其保留超过2年，我们发现大部分记忆会减弱，但约10%持续存在并具有长期功能后果。通过单细胞测序，我们表明这些适应不仅限于稀有分裂细胞或局部区域。为了寻找与细胞分裂兼容的机制，我们应用深度学习研究从幼稚状态到炎症状态再到炎症后状态的染色质动态。我们发现了CpG二核苷酸密度是记忆持久性的核心驱动因素。富含CpG的记忆区域在炎症后变得持久去甲基化，结合DNA甲基化敏感的转录因子，展现出序列内在的核小体排斥性，并容易获得并维持去稳定核小体、拮抗甲基化的组蛋白变体H2A.Z。这种集体表观遗传特征使得炎症记忆能够通过时间和细胞分裂稳定传播。通过挖掘公开数据，我们认为这一机制可能在多种细胞类型和炎症背景下巩固长期记忆。
结论：我们的发现表明，一旦被炎症诱导的转录因子激活，DNA序列便会协调持久的准备状态，赋予应激敏感基因长期记忆，并深刻影响组织适应性。图：应激表观遗传记忆持久性决定模型。一旦炎症转录因子建立记忆，长期记忆区域的特化序列被H2A.Z和DNA去甲基化利用，这有利于开放染色质状态，并保持区域对组蛋白修饰以及甲基化敏感和不敏感的稳态转录因子的可及性。
摘要：组织保留炎症的记忆，这增强了对未来各种攻击的敏感性。这些适应如何通过时间和细胞分裂持续存在，目前仍不清楚。我们证明，在小鼠中，表皮干细胞储存了银屑病样皮肤炎症发作的终生功能性表观遗传记录。应用深度学习研究这些染色质动态，我们发现了CpG二核苷酸密度是记忆持久性的主要驱动因素。尽管炎症诱导的转录因子打开并建立记忆时并不需要CpG富集序列，但此后它们变得至关重要，通过整合DNA去甲基化、甲基化敏感转录因子、序列内在的核小体排斥性以及去稳定核小体的组蛋白变体H2A.Z，在细胞世代间加强可及性。因此，一旦被炎症诱导的转录因子激活，DNA序列便会协调持久的准备状态，赋予应激敏感基因长期记忆，并在再次受到刺激时深刻影响组织适应性。
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