靶向疗法在过去十年中彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，特别是对于肿瘤携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者。在这些疗法中，奥希替尼已成为一线标准治疗方案，显著改善了患者的无进展生存期和总体治疗效果。
然而，尽管取得了这些进展，一个现实问题仍然定义了大多数患者的临床轨迹：治疗耐药性不可避免。最近的研究正针对这一挑战，通过构建一系列高级模型来复制临床上观察到的耐药机制，并向全球研究人员提供这些模型。
耐药性的复杂性
在III期FLAURA试验中，奥希替尼显示出约80%的应答率，然而中位无进展生存期仅为18.9个月。在靶向治疗的选择压力下，肿瘤迅速进化，获得新的突变或激活旁路信号网络，如KRAS、BRAF或PI3K通路，最终削弱这些疗法的持久性。
这一持续存在的挑战凸显了肿瘤学中的一个根本性差距：我们预测、理解和最终克服耐药性的能力落后于我们开发靶向药物的能力。
研究耐药性的传统方法通常依赖于通过长期药物暴露在体外生成耐药细胞培养物。这些方法耗时且劳动密集，并且缺乏明确定义的耐药机制，经常产生难以解释的结果。使用新鲜患者样本的努力受到有限可用性的阻碍。持续的选择压力要求进一步复杂化下游应用，包括次级药物筛选和功能研究。此外，这些样本通常仅代表一个时间点的快照，限制了我们系统研究耐药性如何产生和演变的能力。
要超越这些限制，该领域需要可扩展、可重复的系统，使研究人员能够在受控和系统的方式下模拟耐药性。
通过工程化耐药性来理解它
为解决这一挑战，美国典型培养物保藏中心（ATCC）和麻省理工学院与哈佛大学的布罗德研究所的研究人员合作，开发了耐药同基因细胞系，以复制靶向治疗中临床观察到的耐药机制。
利用CRISPR基因编辑技术，研究团队创建了13种同基因型NSCLC细胞系，每种细胞系都由特征明确的药物敏感亲本细胞系构建，并被设计为携带在患者中观察到的对奥希替尼的特定耐药机制。
这六种耐药机制被选为反映临床观察到的耐药性景观，涵盖直接EGFR突变、RAS/MAPK通路激活以及用常规患者来源样本难以研究的致癌融合：PIK3CA E545K突变、KRAS G12D突变、BRAF V600E突变、EGFR C797S突变、CCDC6-RET融合以及TPM3-NTRK1融合。
根据设计，这些模型与其亲本细胞相比仅有一个基因改变，从而能够在药物敏感细胞和耐药细胞之间进行并排比较。
从模型到机制
与依赖稀有患者样本不同，现在可以实现可扩展性，研究人员可以系统地并行设计和研究多种耐药通路，并且速度更快——加速发现步伐，并允许科学家识别可能否则会被隐藏的共同模式和脆弱性。
比较不同耐药机制对联合疗法的反应，可以揭示在临床出现耐药性之前克服它的机会。同样，这些模型可以帮助识别预测哪些患者最可能发展特定耐药通路的生物标志物。
最终，这项工作有助于将范式从被动反应转变为主动预测。研究人员不必等待患者出现耐药性，而可以在实验室中预测并开始研究它。
构建癌症脆弱性地图
这项努力的一个关键组成部分是致力于使这些模型广泛可用。例如，上述工程模型和相关基因组数据集将通过ATCC提供，并整合到癌症依赖性图谱（DepMap）中，使研究人员能够为响应和耐药性图谱（ResMap）的持续发展做出贡献：这一新兴框架旨在系统地表征癌症如何对治疗产生反应以及耐药性如何演变。
这种综合方法将功能基因组学、计算生物学和高质量生物模型结合起来，创建对癌症脆弱性的全面视图。研究人员可以开始提出更复杂的问题：当耐药性发展时，哪些通路变得必不可少？不同的耐药机制之间是否存在共享的依赖性？这些依赖性能否被治疗性靶向？
促进全球合作
开放获取模式对于加速进展也至关重要。药物耐药性是一个复杂、多方面的难题，无法在孤立环境中解决。通过向全球研究社区提供标准化、高质量的模型和数据集，来自学术界、工业界和政府的科学家可以基于共享基础开展工作。
这也强调了将物理生物材料与其数字对应物连接起来的重要性。可靠的数据仅与其来源的材料一样强大。确保细胞系与其相关基因组数据之间的可追溯性对于可重复性至关重要。随着包括人工智能（AI）在内的高级计算方法在药物发现中发挥越来越核心的作用，这一点变得越来越重要。
展望未来
药物耐药性的挑战并非EGFR突变型肺癌所独有。它是更广泛肿瘤学的一个定义性特征。然而，通过开发可扩展、可重复的研究耐药性系统，我们可以开始改变这一轨迹。
对患者而言，最终目标很明确：治疗不仅最初有效，而且能够长期持续有效。实现这一目标不仅需要更好的药物，还需要更好的模型、更好的数据以及对癌症生物学更综合的理解方法。
参考文献
[i] Soria JG, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2018;378(2):113–125.
[ii] Leonetti A, Sharma S, Minari R, Perego P, Giovannetti E, Tiseo M. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. British Journal of Cancer. 2019;121(9):725–737.
作者简介
田方博士是美国典型培养物保藏中心（ATCC）生物内容总监。她在细胞生物学、分子生物学和基因组编辑领域拥有超过20年的经验。田博士负责ATCC细胞生物学通用收藏中的人类和动物细胞系、杂交瘤和产品开发，支持高质量、经过验证的生物资源的进步。田博士在癌症生物学和功能基因组学方面有研究背景，特别擅长基于CRISPR的基因组编辑来研究疾病机制和识别治疗靶点。她先前曾在马萨诸塞州总医院和哈佛医学院进行研究，并在匹兹堡大学医学中心的希尔曼癌症研究所完成了博士后工作，其工作重点是癌症研究和转化应用。
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